作者：董建军， 付春莉， 李鹏飞， 廖琳
【摘要】 目的: 探讨131I治疗Graves病后1年半内甲功、 甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、 甲状腺球蛋白抗体（TGAb）改变的规律以及与早发甲状腺功能减低的关系。方法: 应用标记免疫分析法测定 130 例 Grave病患者的TPOAb、 TGAb的水平， 根据其阴性、 阳性分为阳性组（TPOAb和TGAb均为阳性）和阴性组（TPOAb和TGAb均为阴性）， 并于131I治疗后 3、 6、 12、 18个月时测血清 FT3、 FT4、 sTSH、 TPOAb、 TGAb， 观察其变化规律及与早发甲减的关系。结果: 与治疗前比较， TPOAb阳性率治疗后3个月下降， 治疗6个月后阳性率较治疗前升高， 12个月后阳性率略有下降， 至治疗18月时， 阳性率明显下降（P&<0.01）。TGAb治疗后3个月时无明显变化（P&>0.05）， 治疗后6个月时其阳性率最高， 与治疗前相比P&<0.05， 治疗18个月时下降更明显。 131I治疗后18月时随访， 甲低的发生率阳性组患者为19.23%（10/52例）， 甲亢未愈为7.69%（4/52例）。阴性组甲低发生率为8.97%（7/78）， 阳性组甲低发生率明显高于阴性组（P&<0.01）。 I治疗3月， 6月， 12月时暂时性甲低发生率阳性组均明显高于阴性组（P&<0.05）。结论: TGAb、 TPOAb阳性组甲减的发生率明显高于阴性组， 提示早发甲减与TGAb和TPOAb呈显著相关， 尤其是TPOAb。131I 治疗后动态检测TPOAB和TGAB的变化规律对指导临床观察、 判断治疗的预后有重要的指导意义。
【关键词】 Graves病; 131I治疗; 早发甲减
Graves病（Grave’s disease， 简称GD）是甲状腺器官特异性自身免疫性疾病， 是甲状腺功能亢进症的最常见病因， 约占全部甲状腺功能亢进症的80%。131I治疗GD以其安全有效、 经济简便、 低成本、 高疗效、 低复发率、 适用范围广泛而得到了国内外广泛认可。但131I治疗GD后甲状腺功能减退（甲低）发生率较高的问题， 一直为临床医师及甲亢患者关注。本研究在GD患者中以放射免疫分析方法检测抗甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody， TPOAb）和抗甲状腺球蛋白抗体(thyroid globulin antibody， TGAb)， 并结合 I治疗前后不同时间段游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyroxine， FT3)， 游离甲状腺素（free thyroxine， FT4 ）， 超灵敏促甲状腺素（sensitive thyroid stimulating hormone， STSH）水平的测定值， 动态观察治疗前后不同时间段上述指标的变化及其与早发甲减的关系 ， 从免疫学角度探讨TPOAb和TGAb 在131I治疗 GD中的应用价值及对预后的影响。
1 对象和方法
1.1 临床资料 2005-01/2006-01经我院内分泌科确诊的GD患者130例， 首次接受131I治疗并且完成随访1年半以上。131I治疗前分别测定TPOAb和TGAb， 按自身抗体水平分为二组: 一组是抗体阳性组， TPOAb和TGAb均为阳性（简称阳性组）， 共52例（男17， 女35）， 平均年龄38.3±9 8.41岁; 另一组是抗体阴性组， TPOAb和TGAb均为阴性（简称阴性组）， 共78（男20、 女58）例， 平均年龄36.16±9.27岁。甲状腺重量采用手法估计结合甲状腺彩色多普勒超声确定， 每克甲状腺组织计划给予的131I治疗剂量根据患者疗程、 甲状腺大小、 质地、 既往药物治疗情况加以适当调整， 范围为每克甲状腺组织70～120 μCi。本组130例的患者131I治疗剂量范围为4.5～9.0 mci， 平均给药剂量为5.8 mci。GD患者在131I治疗前及治疗后3月、 6月、 12月、 18月分别取血检测血清TPOAb、 TGAb、 FT3、 FT4、 sTSH各项指标。两组患者的性别、 病程、 131I治疗剂量、 摄131I率经分析无统计学差异。
1.2 方法
1.2.1 服碘前的处理 131I 治疗前停用抗甲状腺药物、 甲状腺片和含碘药物2周以上， 测2 h、 24 h甲状腺摄碘量， 甲状腺重量依靠3名以上医生进行甲状腺触诊并结合甲状腺B超确定。
1.2.2 TPOAb、 TGAb检测 采用放射免疫分析法， 试剂由中国原子能研究院提供， FT3、 FT4 sTsH检测用全自动时间分辨荧光免疫分析法， 试剂为该仪器的配套试剂。131I所有患者于 I治疗前上午8∶00～10∶00空腹采静脉血， 立即分离血清， 置-30℃冷柜冷藏集中备检， 专人严格按说明书进行检测。并于131I治疗后3月、 6月、 12月、 18月随访时采集血样检查上述指标。TPOAb和TGAb阴阳性参照试剂盒提供的诊断标准， TPOAb值&>20%为阳性， TGAb&>30%为阳性。
1.2.3 疗效评价 FT4低于正常值下限和/或TSH高于正常值上限为甲低， 否则无甲低。131I治疗GD所产生的甲低按治疗后发生的时间分为早发性甲减和迟发性甲减。早发性甲减发生于131I治疗后1年内， 早发性甲减按其转归又分为暂时性甲减和永久性甲减; 迟发性甲减多发于131I治疗后的数年后， 大部分为永久性甲减。
1.2.3 统计学分析 利用SPSS11.5统计软件对数据进行分析， 正态资料数据用均数±标准差(x±s)表示， 组间比较采用χ2检验。P&<0.05表示有统计学意义。
2 结果
2.1 抗体阳性组和抗体阴性组131I治疗后甲低的发生率 阳性组的患者， 131I治疗后18月随访甲低发生率19.23%（10/52例）， 甲亢未愈为7.69%（4/52例）。甲状腺功能正常为73.08%。阴性组GD患者131I治疗后18月随访甲低发生率为8.97%（7/78）， 仍为甲亢未愈为11.54%(9/68例)甲状腺功能正常占79.49%（62/78）。两组甲减发生率经卡方检验， 阳性组甲低发生率明显高于阴性组（P&<0.01）。131I治疗3月， 6月， 12月时暂时性甲低发生率阳性组均明显高于阴性组（P&<0.05， 表1）。
表1 抗体阳性组和抗体阴性组131I治疗后甲低的发生率（略）
aP&<0.05 vs阴性组.
2.2 GD患者131I治疗后TPOAb， TGAb的动态变化 结果显示TPOAb治疗后3个月阳性率下降(P&<0.05)， 治疗6个月后阳性率较治疗前升高， 但没有统计学意义（P&>0.05）， 治疗12个月后阳性率略有下降， 至治疗18月时， 阳性率明显下降（P&<0.001， 表2）。TGAb治疗后3个月轻度下降（P&>0.05）， 治疗后6个月阳性率最高， 与治疗前相比P&<0.05， 治疗18个月时下降最低（P&<0.01）。
表2 GD患者 I治疗前后TPOAb、 TGAb的动态变化（略）
aP&<0.05， bP&<0.01 vs治疗前.
3 讨论
GD是一种自身免疫性甲状腺疾病［1］， 涉及多种自身抗体， 主要有促甲状腺素受体抗体（thyroid receptor antibody， TRAb）， TPOAb和TGAb等， 其中以TPOAb尤其重要［2］。TPOAb和TGAb的持续存在是维持自身免疫炎症、 使疾病呈慢性特征的关键因素。在自身免疫性甲状腺炎中， 两种抗体的滴度很高［3］。甲状腺过氧化物酶（TPO）是甲状腺素合成过程的关键酶［4］。TPOAb所针对的抗原就是这一关键酶［5， 6］， 导致甲状腺激素合成减少， 引起甲减。本研究结果显示TPOAb和 TGAb治疗3个月后阳性率下降， 6个月后阳性率反而较治疗前升高， 表明131I治疗后半年之内是GD患者免疫改变的高峰期， 其原因为131I治疗后， 甲状腺滤泡细胞被破坏， 大量甲状腺自身抗原释放， 刺激自身抗体大量产生。131I治疗12月后TPOAb含量明显降低、 18月后显著降低， 提示GD患者131I治疗后1年是免疫缓解期。一年半后自身免疫改变已经逐渐恢复。
我们的结果还显示， TPOAb TGAb阳性组各个观察时段的甲减发生率均显著高于抗体阴性组。早发性甲减的发生率于131I治疗后3月为最高。131I治疗后的6月、 12月逐渐减低。早发性甲减的发生可能是由于131I β射线破坏甲状腺滤泡细胞， 致使甲状腺滤泡细胞内容物释放进入血液中， 刺激机体产生自身免疫反应， 机体产生各种抗甲状腺组织抗体再杀伤未被β射线破坏的甲状腺滤泡细胞， 导致甲减。机体在131I治疗后产生的抗甲状腺自身免疫反应， 可能是暂时性甲减的发生机理之一; 而131Iβ射线损伤甲状腺滤泡细胞内的线粒体， 使甲状腺细胞凋亡增加， 可能是永久性甲减发生的机制之一。
131I治疗甲亢因其简单、 方便、 经济、 安全、 有效、 副作用少等优点而被越来越多的患者接受。合理地制定131I剂量降低甲低的发生率是Graves’病131I治疗成功的关键。而 TPOAb、 TGAb的动态检测对评价疗效、 指导临床工作及判断预后具有重要的临床价值。
参考文献
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