作者：陈琳 贾战生 傅恩清 谢永宏 楚东岭 刘同刚 金发光
【关键词】 肺结核
关键词: 肺结核;抗结核治疗;肝功能损害;HBV携带者
摘 要:目的 对比HRZE（S）和HLAMKO两种抗结核化疗方案对肝脏功能的影响，探讨抗结核治疗过程中HBV携带与肝功能损害的关系. 方法 选择肺结核患者217例，随机分成HRZE（S）和HLAMKO两个治疗组，于治疗前和治疗后每2wk检测肝功能，并观察临床症状，比较两种化疗方法对肝功能的影响;同时分析47例合并HBV携带者肝功能的变化. 结果 217例患者中，不同程度肝功能损害者共66例（30.4%），应用HRZE（S）方案组53例（46.1%），明显高于HLAMKO方案组13例（12.7%）;肺结核合并HBV携带者发生肝功损害者26例（55.3%），明显高于非HBV携带者40例（23.5%）. 结论 HLAMKO方案对肝功能的损害小;对合并HBV携带患者应选肝损害小的治疗方案，同时应用保肝药物.
Keywords:pulmonary tuberculosis;anti-TB therapy;liver dysfunction;HBV carrier
Abstract:AIM To compare the effects of two treatments for tuberculosis on liver function in patients with tuberculo-sis，and to study the differences in liver dysfunction between hepatitis B virus carriers（HBV）.METHODS 217patients with tuberculosis were pided into HRZE（S）and HLAMKO treatment groups，liver function tests were monitored once 2weeks before and after the treatments，and the hepatotoxic-ity of47HBV carriers was assessed during anti-tuberculosis therapy.RESULTS 66patients out of the217patients suf-fered hepatotoxicity，and the incidence of liver dysfunction was significantly higher in HRZE（S）than in HLAMKO（P&<0.01），46.1%and24%respectively.The rate of hepatotoxi-city in26（55.3%）TB patients with HBV infection during the anti-TB therapy was higher than in the40（23.5%）pa-tients without HBV.CONCLUSION HRZE（S）in the treat-ment of TB has a higher incidence rate of liver dysfunction than HLAMKO;and is higher in than in those without HBV.The incidence of hepatotoxicity during the anti-TB therapy.Therefore we should pay special attention to associated hep-atic risk factors.
0 引言
结核的发病近年来有明显增加趋势［1，2］ ，抗结核药物性肝损害常导致治疗中断，甚至出现急性药物性肝衰竭，危及患者生命.老年肺结核、HBV携带者合并肺结核及免疫缺陷合并结核等特殊类型结核的明显增多，也给抗结核治疗带来很大困难［3，4］ .临床常用的HRZE（S）方案（包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或链霉素等药），抗结核疗效肯定，但副作用较大，尤其肝脏毒性较大;而HLAMKO方案（异烟肼、利福喷丁、阿米卡星、氧氟沙星或左氧氟沙星）为近年较常用于耐药结核治疗的新方案，疗效也较肯定，副作用小，目前尚未见严重肝毒性的报道.我们分析比较了HRZE（S）和HLAMKO抗结核化疗对肝功能的影响.
1 对象和方法
1.1 对象 1998/2001住院及门诊肺结核患者217（男144，女73）例，年龄19～80岁.根据胸片、病史、痰涂片查抗酸菌或TB-PCR检测［5］ 等确诊为肺结核.其中HBV携带者47例（指患者无自觉症状和体征，肝功检查基本正常，未合并其他肝炎病毒感染）.所有患者治疗前肝功能检测均在正常值上限的1.5倍以下，排除乙醇性肝病和其他慢性肝病史，治疗期间戒酒.全部患者均符合1998年新的结核病诊断标准［6］ ，肺结核Ⅱ型和Ⅲ型者83例，结核性胸膜炎（Ⅳ型）118例，结核性心包炎（Ⅴ型）4例，气管-支气管内膜结核7例，胸壁结核5例.
1.2 方法 患者随机分成HRZE（S）方案组:异烟肼0.3g・d-1 ，利福平0.45g・d-1 ，吡嗪酰胺1.0g・d-1 ，乙胺丁醇1.0g・d-1 或（和）（链霉素0.75g・d-1 ）.HLAMKO方案组:异烟肼0.3g・d-1 ，利福喷丁0.6g・wk-1 ，阿米卡星0.2g静滴，2次・d-1 ，氧氟沙星0.2g静滴，2次・d-1 或左氧氟沙星0.2g静滴，2次・d-1 .两组患者一般状况无差异（P&>0.05）.取清晨空腹血清，应用全自动生化分析仪检测肝功能，并应用酶联免疫检测方法检测肝炎病毒标志物（HBV，HCV，HDV，HEV）.治疗期间每2wk复查肝功1次，2mo后每月复查肝功1次.肝功能变化以治疗2mo时所查ALT&>1336nkat・L-1 ，并持续4wk者为异常，ALT&<3340nkat・L-1 可继续治疗，同时应用保肝、降酶药物，如肝泰乐、联苯双酯口服或甘利欣静滴;若肝功能损害严重（ALT&>3340nkat・L-1 ）并出现临床症状，保肝治疗效果不佳者停用抗痨药物.统计学处理:两组例数比较采用χ2 检验.
2 结果
疗程以确诊后（不论初治或复治）至本次治疗后症状消失、复查胸片病灶有吸收、痰菌转阴、可出院巩固治疗为限.疗效分为:有效，即症状明显好转或消失，胸片病灶有吸收;缓解，即临床症状有改善，胸片至出院时改变不明显;无效，即临床症状与胸片均无明显改善.
采用HRZE（S）方案者115例，初治98例，复治17例，疗程平均为（32±10）d，有效64%（74/115），缓解28%（32/115），无效7%（9/115）.有严重副作用59例，必须停药者15例（25%），其中因肝功损害停药者13例.选用HLAMKO方案者102例，初治67例，复治35例，疗程平均为（35±10）d，有效63%（65/102），缓解36%（37/102），无效3%（3/102）;有副作用者17例，因皮疹停药者2例（11%），肝功异常者13例，在保肝治疗同时完成抗结核治疗.两种抗结核方案治疗在疗程、疗效方面无显著差异（P&<0.01），而因副作用明显，须停治疗者HRZE（S）组明显高于HLAMKO治疗组，其中又以肝脏损害最为重要.
在217例患者中，发生肝功能异常者为66例（30%）.应用HRZE（S）方案者115例，发生肝功异常 者53例（46%）;HLAMKO方案者102例，肝功损害者13例（13%）.两组比较前者发生肝功能损害明显高于后者（P&<0.01，Tab1）.在抗结核治疗期间，ALT持续升高（&>1336nkat・L-1 ）4wk以上者66例，48例发生在治疗后2mo内，17例出现不同程度的疲乏、纳差、头晕、恶心等症状，其中HRZE（S）方案者14例，HLAMKO方案者3例.本组病例中有1例患者，男性，48岁，接受HRZE（S）方案治疗近1wk时发生急性肝坏死，经治疗无效，2wk后死亡.
在217例患者中，HBV携带者47例，均无肝炎症状与体征，其中HBeAg阳性者20例.抗结核治疗2mo后发生肝功异常者26例（59%），非HBV携带者为24%（40/170），前者明显高于后者（P&<0.01），而在HBeAg+ 和HBeAg- 之间比较无显著差别.47例合并HBV携带者两种抗结核治疗方案对肝功能的影响有显著差异（P&<0.01），HRZE（S）治疗组肝功损害高达80%（8/10），明显高于HLAMKO治疗组30.4%（3/10）;非HBV携带者采用HLAMKO治疗方案其肝功能异常的比例最小，为7.6%（Tab2）.
表2 HBV阳性肺结核患者抗结核治疗对肝功能的影响 略
3 讨论
HRZE（S）与HLAMKO两种抗结核治疗方案在疗程、疗效方面无明显差异，后者多用于耐药结核的治疗.我们结果表明HRZE（S）方案肝功损害的发生（46%）明显高于HLAMKO方案（13%），肝功损害绝大多数发生在抗结核治疗2mo之内.常用的抗结核药物异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等均有不同程度的肝毒性，尤其方案中同时有利福平、吡嗪酰胺时肝脏损害更为严重［7］ .HLAMKO方案选用利福喷丁，阿米卡星、氧氟沙星或左氧氟沙星等，目前尚未见明显的肝毒性报道［8，9］ ，我们选用此方案的102例患者中，出现肝功能异常者13例，但均可继续完成治疗.也有用环丙沙星、氧氟沙星替代肝毒性较大的抗结核药物治疗结核的报道.从减轻肝毒性考虑选择HLAMKO方案较为优越.抗结核药引起肝损害的机制目前尚不清楚［10，11］ ，主要有①药物或代谢产物的肝细胞毒性造成肝细胞的直接损害，引起肝细胞坏死、脂肪变性，如异烟肼引起的药物性肝炎;②药物本体及代谢产物干扰或阻断肝细胞某项重要代谢途径、或胆汁排泄功能，间接引起肝细胞损伤;如利福平，吡嗪酰胺引起的肝细胞变性坏死.③原有肝脏疾病时药物代谢异常，影响了药物的代谢与清除;④异烟肼是引起肝脏慢性损害的最常见原因;⑤药物间的相互作用，可因相互竞争肝微粒体酶的作用位点，而影响药物的代谢过程;因此，上述药物的肝损害有着相互的关系，同一种药物可以不同机制诱导肝损害，不同的药物又可因相同的机制而造成肝损害，抗结核的联合用药可能加重了药物的肝毒性反应，或药物之间的相互作用而影响到肝脏.
抗结核治疗过程中发生肝损害的影响因素很多，如患者的年龄、饮酒嗜好、营养状态、遗传基因、个体差异、免疫状态、HBV携带等［11］ .目前认为，慢性肝病和肝炎病毒携带增加了肝损害的发生.肺结核病患者中HBV阳性者较常见，而抗结核药物大多数对肝脏有一定的毒性，HBV阳性结核患者的肝功损害为病毒性损害的基础上增加了药物性损害［12］ .文中47例HBV阳性者的结核患者抗结核治疗中，肝功异常的发生率（53%）明显高于非HBV携带者（24%）.而HRZE（S）治疗组HBV阳性者抗结核治疗后肝功异常（80%）的发生率明显高于HLAMKO治疗组（30%）.用HLAMKO方案的非HBV携带者肝功异常的比例为8%.因此，HBV阳性的结核患者治疗应选肝毒性较小的抗结核药物，并注意保护肝功能.
抗结核治疗后肝功损害的发生无一定规律，多在治疗2mo内发生，本研究217例患者中66例出现肝功损害，其中治疗1mo内发生者21例，2mo内发生者45例.应向患者讲明可能出现的副作用，取得患者的认同和配合;并选用最有效、副作用最小的方案，定期监测肝功能变化.抗结核治疗过程中发生肝损害时是否停止治疗，许多专家的观点与过去不同，认为［8］ 可暂不停药，耐药或难治性结核患者血浆转氨酶（AST，ALT）大于正常上限两倍时，可依具体情况和医师经验加用保肝药，每周评价肝功，若无好转，调整保肝药再观察2～3wk，仍无好转，可停用1～2种抗结核药，如异烟肼、利福平或吡嗪酰胺，待肝功好转后再用;老年人、营养不良、嗜酒、免疫功能低下、HBV携带者、有肝病史者更应密切观察，抗结核治疗应以含氧氟沙星等肝毒性小的药物［13］ ，同时加用保肝药，如葡醛内酯、联苯双酯等均有较满意的效果.近年，随着新药的开发应用，有些保肝药物对药物性肝损害的保护也得到了肯定.
参考文献
［1］Zhu LZ.The treatment of MDR-TB ［J］.Zhonghua Jiehe He Huxi Zazhi（Chin J Tuberc Respir Dis），2000;23（2）:77-78.
［2］Tahaoglu K，Atac G，Sevim T，Tarun T，Yazicioglu O，Horzum G，Gemci I，Ongel A，Kapakli N，Aksoy E.The man-agement of anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity ［J］.Int J Tuberc Lung Dis，2001;5（1）:65-69.
［3］Chen L，Jia ZS，Yao QM.Analysis of clinical features of59el-der patients with pulmonary tuberculosis ［J］.Di-si Junyi Dax-ue Xuebao（J Fourth Mil Med Univ），2000;21（7）:872-874.
［4］Yao WZ，Hu JL.Diagnosis and treatment of161patients with abodominal cavity tuberculosis ［J］.Di-si Junyi Daxue Xuebao（J Fourth Mil Med Univ），2000;21（9）:1136.
［5］Zou JX，Liou MX，Qi WM，Guo TC，Jin FG.Polymerase chain and intensified kinyoun in diagnosis of L-form tubercle bacillus infection ［J］.Di-si Junyi Daxue Xuebao（J Fourth Mil Med Univ），2000;21（2）:198-199.
［6］Zhang PY.Guide for diagnosis and treatment of pulmonary tu-berculosis ［J］.Zhonghua Jiehe He Huxi Zazhi（Chin J Tuberc Respir Dis），2001;24（2）:70-74.
［7］Wong WM，Wu PC，Yuen MF.Antituberculosis drug-related liver dysfunction in chronic hepatitis B infection ［J］.Hepatolo-gy，2000;31（1）:201-206.
［8］Lu Y，Zhu LZ，Duan LS.Effect of quinolones against tubercu-loss ［J］.Zhonghua JieheHeHuxi Zazhi（Chin J Tuberc Respir Dis），1999;22（11）:693-695.
［9］Lu Y，Zhu LZ，Duan LS，Yan BY，Duan LS，Ma LP，Liang GF，Zhao WJ，Li HW.Antituberculosis effect of levofloxacin ［J］.Zhonghua Jiehe He Huxi Zazhi（Chin J Tuberc Respir Dis），2000;23（1）:50-54.
［10］Qu YW，Guy I，Zhao GD.Mechanism and prevention of liver dysfunction by anti-tuberculosis drugs ［J］.Zhongguo Fanglao Zazhi（J Chin Antituberculosis Association），2001;23（1）:56-57.
［11］Tan YK.Liver dysfunction by drugs ［J］.Zhongguo Fanglao Zazhi（J Chin Antituberculosis Association），2002;24（1）:41-43.
［12］Yu YX，Zhang P，Yu HX.Changes lf hepatic pulmonary tuber-culotic patiersive stage of antituberculotic therapy ［J ］.Linchuang Neike Zazhi（J Clin Intern Med），2001;18（1）:30-31.
［13］Saigal S，Agarwal SR，Nandeesh HP，Sarin SK.Safety of an ofloxacin-based antitubercular regimen for the treatment of tu-berculosis in patients with underlying chronic liver disease:A preliminary report ［J］.J Gastroenterol Hepatol，2001;16（9）:1028-1032.