作者：许扬，赵英凯，毕明刚，秦蒙，刘妍
【关键词】 清热燥湿药；动脉粥样硬化；综述
高等中医药院校教材《中药学》已系统地将常用中药分为28类。在传统文献和经验中，得出了同一类药具有某些共通性质和作用的结论，但对其共同或相似的作用在机制上的研究还少有研究涉及。目前的研究中，同类中药是否具有某些相同的作用机制是一个尚未得到充分研究的领域，需要进一步的研究以阐明中药药性、中药药效机制中的相关性，为临床使用和新药开发提供更多的科学依据。
在高等医药院校教材《中药学》的分类中，清热燥湿中药共计8种，临床上主要用于湿热证及火热证的治疗[1]。我们在对中药防治血管再狭窄和动脉粥样硬化的研究中，发现文献报道的清热燥湿类中药及其配方在抗炎、抗氧化、抑制血小板聚集、抑制异常的免疫反应等方面存在一项或多项相一致的作用，这些作用正好与动脉粥样硬化发病的关键机制相合拍。已有研究表明，部分清热燥湿药有直接的降脂或抑制动脉粥样硬化斑块形成的药理效应。因此，对清热燥湿类中药在抗动脉粥样硬化方面的潜在作用及机制的归纳和进一步研究，可为中药药性研究及中药药理研究探讨新的思路。
1 清热燥湿药对动脉粥样硬化形成机制的关联作用
1.1 抗炎
动脉粥样硬化是一种炎性疾病，不管是在早期病变的脂线形成还是晚期复杂的粥样斑块病变，炎性反应一直对病变的全过程起着重要作用[2]。因此，从理论上讲，具有抗炎作用的药物对抑制动脉粥样硬化都可能具有潜在的作用。但动脉粥样硬化的发生是一个十分复杂的过程，炎性反应既是引起疾病的原因，也是其他发病因素作用的结果。从机制上看，抑制炎症反应可减少粘附分子的表达，减少单核细胞与血管内皮细胞粘附的机会，从而保护内皮细胞的功能，降低血管内皮的通透性。
黄连素是黄连中所含生物碱的主要成分，离体和体内实验均证实，黄连素具有显著的抗炎作用，可减少细胞内前列腺素E2含量，并能抑制角叉菜所致的大鼠耳廓炎性肿胀[3]。黄柏对巴豆油所致小鼠耳壳肿胀具有明显的抑制作用，并能降低醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性[4]。苦参的主要成分为苦参碱，含苦参碱为主的复方苦参注射液能显著抑制巨噬细胞内核因子(NF)-κB的活化而发挥抗炎的作用[5]。氧化苦参碱能对抗二甲苯所致小鼠耳肿胀及右旋糖苷所致的大鼠足跖肿胀[6]。白鲜皮醇提物具有较强抗炎作用，能抑制小鼠耳肿胀和滤纸片肉芽肿以及大鼠足跖肿胀[7]。龙胆草提取物对二甲苯所致小鼠耳壳肿胀有抑制作用[8]。秦皮总香豆素对微晶型尿酸钠(MSU)混悬液局部注射诱发的大鼠足爪肿胀以及家兔急性痛风性关节炎均有对抗作用[9]。
1.2 抗氧化
引起动脉粥样硬化的主要危险因素中，血中过量的胆固醇以及氧化脂蛋白也是非常关键的因素。氧化脂蛋白被清道夫受体捕获而摄入巨噬细胞，损伤巨噬细胞功能而成为泡沫化细胞，是造成动脉粥样硬化病变形成的重要机制。因此，抑制脂质的过氧化也是防治动脉粥样硬化的手段之一[10]。
黄连有明显的抑制四氧嘧啶所致大鼠胰、肝脏的脂质过氧化作用[11]，黄连炮制品可清除次黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶系统所产生的超氧阴离子(SAFR)和Fenlon反应生成的羟自由基(HFR)，并能抑制HFR诱导的小鼠肝脏匀浆脂质过氧化[12]。黄芩中的提取物三羟基黄酮具有清除自由基和抑制脂质过氧化作用[13]，能清除活性氧簇而保护心肌细胞[14]。黄柏生品、清炒品、盐炙品和酒炙品水提取物和醇提取物可清除次黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶系统产生超氧阴离子和Fenton反应生成的羟自由基，并能抑制羟自由基诱导的小鼠肝匀浆上清液脂质过氧化作用[15]。氧化苦参碱腹腔内注射可降低癫痫鼠脑组织MDA浓度，提高SOD活性，对于大鼠癫痫模型脑组织具有清除自由基、抗氧化作用[16]。龙胆草的甲醇提取物有明显的抗氧化、清除自由基的作用[17]。秦皮中的成分七叶内酯、七叶苷具有明显的抗氧化作用和清除自由基的能力[18]。
1.3 抑制免疫反应
近年来，动脉粥样硬化的发生发展与免疫因素的研究日益增多，免疫应答参与动脉粥样硬化的形成和进展的整个过程，包括占主要地位的由T淋巴细胞介导的细胞免疫，以及B淋巴细胞介导的体液免疫，其中免疫细胞、抗原、细胞因子及免疫细胞膜分子在动脉粥样硬化的的发生发展中均扮演重要角色[19]。
黄连素通过干扰早期活化信号转导通路而抑制T细胞活化和增殖，发挥其免疫抑制作用[20]。黄芩苷可明显促进ConA诱导的小鼠脾淋巴细胞增殖反应，高剂量则显著抑制。低剂量黄芩苷对脂多糖(LPS)诱导淋巴细胞增殖反应有促进作用，高剂量可显著抑制淋巴细胞增殖[21]。小鼠灌胃苦参水煎液后，脾细胞和胸腺细胞对ConA和LPS刺激的增殖反应，以及脾细胞产生白细胞介素(IL)-2和腹腔巨噬细胞产生IL-1的功能都明显降低。表明苦参在动物体内对T细胞、B细胞和巨噬细胞的免疫功能活性均有抑制作用[22]。白鲜皮对体液免疫和细胞免疫都有不同程度的抑制作用，可抑制2，4，6-三硝基氯苯所致的接触性皮肤炎性反应，对抗体产生细胞的增殖和功能以及循环抗体的量均有抑制作用[23]。龙胆草与仙鹤草配伍可以提高感染疟原虫小鼠的免疫功能，显著提高小鼠腹腔巨噬细胞及单核-巨噬细胞系统(MPS)的吞噬活力[24]。椿皮在临床上应用于溃疡性结肠炎的治疗[25]，由于溃疡性结肠炎与免疫反应关系极为密切，提示该药存在抑制免疫反应的潜在作用。另外，秦艽和椿皮配伍的复方也具有明显抑制T淋巴细胞增殖的作用[26]。
1.4 降脂
高脂血症是动脉粥样硬化的高危因素之一，目前的研究已发现，清热燥湿药中部分品种具有直接降脂的作用。
观察小檗碱对喂饲高胆固醇乳剂小鼠血清胆固醇的影响，发现连续给小鼠喂饲小檗碱可显著降低上述高脂模型小鼠的血清总胆固醇(TC)水平[27]。对高脂饲料喂养引起的兔高脂血症，小檗碱灌胃给药后血中TC及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)显著降低[28]。小檗碱对实验性2型糖尿病小鼠脂代谢异常具有明显的调节作用，可降低血清TC、三酰甘油(TG)、LDL-C含量，升高血清中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量[29]。从黄芩的茎和叶中提取的总黄酮对大鼠实验性高脂血症具有明显的预防作用，给药后可显著降低血清TC、TG、LDL-C含量，升高血清HDL-C含量[30]。含黄柏的黄连解毒汤及其组成成分黄连、黄芩、黄柏、栀子均能显著降低HepG2细胞内胆固醇的浓度。通过抑制胆固醇脂酰转移酶(ACAT)的活性，从而抑制了肝细胞中胆固醇酯的形成[31]。通过对小鼠、大鼠及家鸽高脂血症模型给药后表明，苦参碱能明显地降低血中TC和TG水平[32]。
1.5 抗动脉粥样硬化
小檗碱对高脂饲料引起的兔动脉粥样硬化具有明显的抑制作用[28]。以黄连为主要成分之一的黄连解毒汤也对上述动物模型的动脉粥样硬化的形成具有相同的抑制作用，但实验中未发现黄连解毒汤具有降低TC、LDL-C和升高HDL-C的作用[33]。
2 清热燥湿药抑制动脉粥样硬化的前瞻性研究
2.1 清热燥湿药抗动脉粥样硬化潜在作用的归纳分析
根据上述研究结果，将清热燥湿药的抗动脉粥样硬化的潜在作用可用表1进行归纳。表中数据表明，清热燥湿药可针对动脉粥样硬化发病的关键环节起作用，且一半的品种具有降脂作用，一个品种具有直接的抑制动脉粥样硬化的作用，提示清热燥湿中药具有潜在的抗动脉粥样硬化的作用。尽管如此，全面系统的针对动脉粥样硬化的发病机制和危险因素，以及直接的抗动脉粥样硬化的作用还需进一步的研究进行科学的确认。 表1 清热燥湿药抗动脉粥样硬化潜在作用及直接作用（略）
2.2 系统研究清热燥湿药抗炎、抗氧化、抑制异常免疫的作用
血管内皮损伤导致的炎性反应、血中脂质的过氧化，以及病变部位的免疫反应，是导致动脉粥样硬化的形成和发展的关键机制。清热燥湿药中大部分已阐明具上述的全部或部分药理活性，进一步的系统研究可弄清这类中药是否具有上述3种共通作用，对阐明药性与药效的关系、丰富中药配伍理论有重要意义。
2.3 全面确认清热燥湿类中药的降脂作用
清热燥湿类中药中，还有龙胆草、秦皮、白鲜皮、椿皮4种未确认是否具有降脂作用，已发现具有降脂作用的黄连、黄芩、黄柏、苦参也没有详细的比较研究，在其作用机理上，目前只对黄连的主要成分小檗碱的降脂作用机理有着较细致的探讨[34-35]，其他品种的降脂作用及其机制尚待进行深入研究。
2.4 选择合适动物模型进行抗动脉粥样硬化的前瞻性研究
顾名思义，清热燥湿中药具有清热和燥湿的两类功效。临床研究表明，动脉粥样硬化性心脏病中，有2/3的患者具有湿热体质特征[36]。应用清热燥湿药如黄芩、黄连、黄柏、苦参等中药治疗后，患者血中IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、转移生长因子(TGF)、肿瘤坏死因子TNF-α等因子明显降低；从实验研究中也证明湿热与炎症之间存在密切的联系[37]。湿热互结贯穿动脉粥样硬化形成和发展的全过程。
8种清热燥湿药中，目前的研究仅对黄连的主要成分小檗碱以及以黄连为主要成分之一的黄连解毒汤的抗动脉粥样硬化作用进行了探讨，其他品种是否具有相同的作用还没有进行系统的研究。因此，清热燥湿药抗动脉粥样硬化的作用研究基本上处于起步阶段，大量的研究工作有待于今后进一步开展。
目前，国际上对于动脉硬化机理的研究越来越多地选择小鼠动脉粥样硬化动物模型作为研究手段。这是因为遗传工程技术及基因工程技术的发展，已经开发成功了特定的基因——apoE基因缺损小鼠及LDL受体基因敲除小鼠，这两种小鼠即使给予普通饲料喂养，也可形成类似于人类动脉粥样硬化的典型病变，因此，可用于抗动脉粥样硬化中药的筛选和动脉粥样硬化斑块形成的机制研究。在已有的研究中，仅仅采用了高脂负荷的兔模型进行研究。由于兔为草食动物，且脂质代谢与人类差异甚大，加之实验周期较长，因此，作为动脉粥样硬化的动物模型存在自身的缺点。采用apoE基因缺损小鼠或LDL受体敲除小鼠对清热燥湿中药的抗动脉粥样硬化作用进行全面的确认，不仅研究周期短，而且模型稳定，因而取得的数据具有更好的客观性。
建立快速稳定的抗动脉粥样硬化作用中药的筛选平台，可准确、快捷地弄清清热燥湿类中药防治动脉粥样硬化作用。在我们的研究中，以上述小鼠为基础，应用微导管建立血管损伤模型，已证明在给予高脂负荷后2周即可形成典型的动脉粥样硬化斑块[38]，这种技术能将动脉粥样硬化病变在动物模型上再现的时间大大缩短，因而非常适合研究清热燥湿类中药的抗动脉粥样硬化的进一步作用及机制。
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