作者：王海燕，贾国良 ，郭文怡，何争，张清，郑晓荣
【关键词】 心力衰竭
【Abstract】 AIM: To study the effects of bisoprolol on plasma calcitonin gene related peptide (CGRP)， endothelin (ET)1 levels and heart functions in patients with chronic heart failure．METHODS: Sixtyeight patients with chronic heart failure were pided into two groups: the bisoprolol group and the control group. Blood samples were drawn from median cubital veins of all these patients at the beginning of the study and followup after the 7month. The plasma concentration of ET1 and CGRP were detected by radioimmunoassay， and the left ventricular ejection fraction (EF%) were recorded to evaluate the effects of bisoprolol．RESULTS: At the end of 7month follow up， the plasma concentrations of ET1 and CGRP in bisoprolol group decreased significantly compared with those at the beginning of the study (P&<0.01) and it was also true compared with those of the control group (P&<0.01)．The values of EF% were higher in both groups after 7month followup， and the values of EF% was significantly higher in the bisoprolol group than those in the control group (all P&<0.01). CONCLUSION: Bisoprolol added to other routine drugs can decrease the levels of the plasma CGRP and ET1 and improve the heart functions of patients with heart failure.
【Keywords】 bisoprolol; heart failure， congestive; calcitonin gene related peptide; endothelin1; ejection fraction
【摘要】 目的： 观察比索洛尔（bisoprolol）长期治疗充血性心衰患者后，血浆内降钙素基因相关肽（CGRP），内皮素（ET1）浓度变化和对心脏功能的影响．方法： 将符合本试验纳入标准的68例心衰患者分成试验组（n=30）和 对照组（n=38），患者均口服地高辛、ACEI制剂、血管扩张剂（非钙离子拮抗剂）和利尿剂等基本抗心衰药物，在此基础上试验组加服比索洛尔．测定患者试验初始时和服药7 mo后血浆CGRP和ET1的浓度及其心脏射血分数(ejection fraction，EF%)．结果： 随访7 mo后，试验组患者血浆中CGRP和ET1浓度较试验初显著性降低(P&<0.01)，与对照组比较均明显降低(P&<0.01)；复查心脏B超EF%平均值：对照组(34.0±3.5)%和试验组(42.0±3.2)%，与试验初比较两组均有显著的改善，而7 mo后试验组较对照组有显著的升高(P&<0.01) . 结论： 在基本心衰治疗用药的基础上加用比索洛尔治疗7 mo后，可以降低血浆CGRP和ET1浓度，减轻有害因子的毒副作用，使心肌重塑过程得到缓解．加用比索洛尔治疗7mo后的心衰患者心功能改善更显著.
【关键词】 比索洛尔；心力衰竭，充血性；降钙素基因相关肽；内皮素1；心脏射血分数
0引言
现已明确，心力衰竭时神经激素的持续剌激对心脏具有严重的损害作用. 循环儿茶酚胺升高对心肌细胞产生直接的毒性作用、增加膜通透性和心肌纤维化，这些作用可引起细胞死亡［1］.β受体阻滞剂长期治疗充血性心衰患者的远期预后效果已经有临床试验报道［2］，比索洛尔 (Bisoprolol) 作为第二代β受体阻滞剂，是一种具有高度选择性的β1受体阻滞作用， 一方面通过阻滞儿茶酚胺与心肌细胞膜上的受体的结合， 对抗后者对心脏的毒性作用， 同时还可以间接抑制血管紧张素肾素系统， 进一步起到保护心脏的作用. 但此类药物对心功能和心脏传导的抑制作用， 使其的临床价值长期被掩盖．本试验旨在观察将其用于心衰患者的长期治疗后，血浆降钙素基因相关肽(CGRP)和内皮素(ET1)浓度的变化，及其对心功能的影响．
1材料和方法
1.1材料① 患者年龄在18~79岁，心率均≥70次・min-1，收缩压均≥12.7 kPa (95 mmHg)，舒张压≥8.7 kPa (65 mmHg). ② 患者有明确的心衰发作史．③ 入选时的心脏彩色多普勒检查时间距入选时≤1 mo，B超示EF% (ejection fraction)值需≤40%．④ 心电图无束支传导阻滞．⑤ 入选时心衰临床症状已基本缓解，同时口服地高辛、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI制剂）、血管扩张剂（非钙离子拮抗剂类）和利尿剂等维持病情稳定，预防心衰症状再次复发使病情恶化．使用仪器和试剂为惠普HP5500彩色多普勒超声心动图检测仪(美国惠普公司)， 16探头γ计数仪(美国CAPINTEC公司)， 台式低速离心机(上海第二仪器厂)，SCP55H 低温超速离心机(日本日立公司)， 比索洛尔(北京四环制药厂)， ET1和CGRP放射免疫试剂盒(北京解放军总医院东亚免疫技术研究所)．
1.2方法将200005/200012西京医院心脏内科住院心衰患者中符合上述入选标准的68例，年龄（57.3±6.9）岁患者随机分为用药组30（男27，女3）例，年龄（58.4±7.4）岁和对照组38（男34，女4）例，年龄（56.4±8.9）岁．入选患者心率，（80.6±8.5）（70~110）次・min-1，收缩压（12.7～22.0） kPa (95～165 mmHg)，平均（17.5 ±2.1） kPa（131.6±15.7 mmHg），舒张压（8.0 ~13.3） kPa (65~100 mmHg)，平均（11.9±1.6） kPa（89.4 ±12.0 mmHg）．试验组心衰患者口服比索洛尔从最小剂量1.25 mg・d-1开始，持续1 wk，如果服用后血压和心率均未低于入选时的标准，剂量就增加1.25～2.5 mg，再观察1 wk；如果心率和血压中有一项低于标准但血压≥12.0/8.0 kPa（90/60 mmHg）且心率≥60次・min-1，维持服用该剂量每月观察1次；如果血压&<12.0/8.0 kPa 或心率&<60次・min-1，即刻停用比索洛尔，进入对照组．当患者服用剂量达到3.75 mg・d-1后，增加剂量之前的观察时间延至2 wk；比索洛尔的最大服用剂量是10.0 mg・d-1．两组的其他基本有关因素均无显著性差异(P&>0.05， Tab 1)． 试验初抽取各入选患者的静脉血2 mL，患者持续各自的药物治疗方案7 mo后随访，再采集各患者的血样2 mL．将血样用低温离心机4~10℃， 3000 r・min-1，分离出ET1和CGRP备测血浆，标本置于-70℃冰箱内，收集完毕后同时用放射免疫法检测．试验组患者出院时比索洛尔还在加量阶段的，每次加量后第1日来院检查心率和血压，达到最大剂量后与其他患者一样每月随访一次．随访中大部分患者渐停了利尿剂和地高辛，ACEI制剂和血管扩张剂一直沿用至7 mo后的随访.
表1两组患者相关因素比较（略）
Tab 1Comparison of the relative factors on patients（略）
2结果
2.1随访情况由于患者未能如期来门诊复诊，对照组失访5例，试验组失访1例．试验组有1例患者初次服用比索洛尔后，心率55次・min-1 ，故转为对照组．7 mo后试验组和对照组患者心衰NYHA分级：Ⅰ级8例和5例；Ⅱ级23例和23例；Ⅲ级3例和0例．
2.2CGRP和ET1的浓度经统计分析，CGRP和ET1在两组间的变换趋势不同(P&<0.01). 两组心衰患者血浆CGRP和ET1浓度在试验开始时无显著性差异(P&>0.05)．对照组经7 mo口服地高辛、ACEI制剂、血管扩张剂和利尿剂等治疗后，血浆中的CGRP和ET1均无显著改变．试验组在此基础上加服比索洛尔7 mo后，血浆中的CGRP和ET1均较试验开始时显著性降低，线性趋势存在明显不同（P&<0.01， Tab 1）．
表2血浆ET1和CGRP浓度的改变（略）
Tab 2Change of the plasma ET1 and CGRP levels（略）
2.3心脏B超中EF%平均值对照组和试验组试验初期分别（29.0%±3.3% vs 30.0%±2.3%)，无显著的差异性（P&>0.05）． 7 mo后随访复查分别(34.0%±3.5% vs 42.0%±3.2%)，与入选时比较两组心功能都有显著的改善（P&<0.01），而7 mo后试验组和对照组的EF%平均值也出现显著的差异(P&<0.01)．
3讨论
本试验设计中，患者口服比索洛尔逐渐增加至最大剂量，全部于1 mo内完成，因此患者口服比索洛尔持续剂量为6 mo．借鉴国外大型临床试验的经验，我们对入选患者作出了相应的入选标准，这主要是从用药患者的安全性角度考虑．由于心衰患者在心衰症状发作期，心功能不全显著，β受体阻滞剂有一定的心功能抑制作用，此时用药会加重患者的病情，增加患者死亡率．由于比索洛尔还有抑制心脏传导系统的作用，因此排除了束支传导阻滞的心衰患者，尽管ACEI有改善心功能的作用，但在试验全过程中两组患者均服用，而其对试验结果的影响很小．慢性心衰患者心脏的交感神经系统会代偿性的处于活性增强状态，而交感活性的长期增强对失代偿阶段的心脏会产生两种副作用：β受体信号传导的敏感性降低；对心肌细胞产生负面生物学效应［3］．随着时间的推移，心脏的组织结构就会发生变化，既所谓的心脏重塑. 反映到临床症状上为心脏的储备功能逐步降低和左心功能不全加速，从而使心衰症状反复发作，心功能逐渐恶化．近年来，国内外学者们进行了许多的临床试验，都证明心衰患者长期(&>6 mo)口服β受体阻滞剂对心衰的预后效果很好［4］．在本试验中也可以得出与上述试验相似的结论：7 mo后试验组的左室射血分数显著高于对照组，说明比索洛尔可以逆转心脏重塑过程，提高心脏储备功能并改善左心功能， 两组患者的左室射血分数均较试验初始时有显著的提高， 说明心衰患者在医生指导下， 按时常规地服用治疗心衰的基本药物也有助于心功能的改善， 但其结果不如加服比索洛尔的患者．
心衰的分子和细胞机制中，过度的交感神经活性可以引起心脏内的去甲肾上腺素（NE）［5］和内皮素（ET）［6-8］等活性因子的浓度大大超过正常水平．这些活性因子可对心脏产生很多副作用：比如引起心肌细胞基因表达的变化、诱导心肌细胞的过度凋亡和导致细胞间质成分的不良改变等等，进而导致心脏重塑的发生；此外它们还可以作为自分泌和旁分泌的介质，使心脏重塑的过程加速［9-11］．本试验中7 mo后试验组血浆中的CGRP和ET1浓度较对照组和试验初均有显著的降低，说明比索洛尔可以减轻增强的交感神经活性所引起的负面生物学效应. 同时CGRP与ET1的作用有相拮抗的方面，二者浓度调节也相辅相承．通过对入选心衰患者经7 mo试验后心衰分级的评定，可看出两组患者的生活质量有可能较试验初得到了改善，而加服比索洛尔的心衰患者似乎改善更大．但此结论仅根据临床经验得来，没有统计学上的支持，今后尚需大样本的临床试验证明．
总之， 从本试验中可以得出以下结论：在长期治疗慢性心衰中，β受体阻滞剂能够通过降低交感神经活性、减少心室重构的始动和促进因素等环节阻止心衰症状进一步恶化，并可以逆转发生重构的心肌，提高远期预后效果，持续稳定地提高心功能；但由于其在一定程度上会降低患者的心率和血压，因此用于心衰患者的治疗有一定的选择性， 目前我们多将其用于心衰Ⅱ级以下的心衰患者，根据临床观察，扩心病和风心病的心衰患者对β受体阻滞剂的耐受性更大一些．
参考文献
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