【关键词】 受体
关键词: 受体，雌激素;骨质疏松
0 引言
选择性雌激素受体调节剂（SERMs）［1］ 系新型骨质疏松症防治药物，优于雌激素替代疗法.苯并杂环是SERMs的基本母环，据此作者合成了3个氧杂非甾体雌激素类似物:7-甲氧基-苯并二氢-γ-吡喃酮（M178）、7-甲氧基-4-苯亚胺基-苯并二氢吡喃（XZ9901）、7-甲氧基-4，4-二苯胺基-苯并二氢吡喃（XZ9902），并观察了M178对去卵巢大鼠骨质疏松的影响，旨在筛选优良的抗妇女绝经后骨质疏松症药物.
1 材料和方法
1.1 材料
试剂除β-间甲氧基苯氧基-丙酸［2］ 和多聚磷酸（PPA）自制外均为市售.雌性SD大鼠由第四军医大学实验动物中心提供.b形管熔点仪，PE983G红外光谱仪，BRUK-ER AC-E200核磁共振仪，日立M80A质谱仪.美国QDR-2000型骨密度仪，意大利BPC生化分析仪，美国16探头γ记数仪，WDW-100微机控制电子万能试验机.
1.2 方法
M178，XZ9901及XZ9902的合成 10g（0.005mol）β-间甲氧基苯氧基-丙酸加入过量PPA，机械搅拌，57～60℃反应1h，冰解，过滤，水洗滤渣至中性，水蒸气蒸馏纯化.冷冻馏液，解冻，过滤得无色针状结晶M178mp52～54℃，收率84%.2g（0.01mol）M178、过量重蒸苯胺及催化量对甲苯磺酸加入适量石油醚中，回流反应12h.100g・L-1 醋酸酸化醚液，水洗至中性.醚液中析出固体，过滤，滤液用硫酸镁干燥，浓缩得黄色固体，石油醚重结晶得黄色针状晶体XZ9901mp98～100℃，收率22%，滤渣用950mL・L-1 乙醇重结晶得浅黄色晶体XZ9902，mp137～140℃，收率51%.M178对去卵巢大鼠骨质疏松的影响:雌性SD大鼠50只，体质量162.9±36.7g，随机分成5组:Ⅰ正常对照组，Ⅱ去势模型组，Ⅲ3mg・kg-1 M178组，Ⅳ9mg・kg-1 M178组，Ⅴ5g・kg -1 龙牡壮骨冲剂组.各组去势术伤愈后2d分别每天灌胃给药1次，90d后摘眼球取血，测定血钙（Ca）、血磷（P）、血碱性磷酸酶（ALP）、雌二醇（E2 ）、睾丸酮（T）、促黄体生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）值，取出两侧股骨，测定骨密度（BMD），并分别用三点弯曲法和压缩法测定骨破坏应力（σf ）和弹性模量（Ef ）. 2 结果
M178，XZ9901和XZ9902合成的理化数据经IR，1 HNMR，MS确证，符合要求，M178可一定程度对抗去卵巢大鼠骨质疏松症（表1）.表1 去卵巢大鼠的药理活性参数 （略）
3 讨论
本文改进了M178的合成工艺，水蒸气蒸馏可使其获得高纯度产品，且收率高（文献［3］ 77%）.研究发现M178显著降低去势大鼠促性腺激素及性激素水平，提示M178可能是雌激素类似物，通过负反馈性地抑制LH，FSH水平，减少内源性E2 T分泌.M178显著提高去势大鼠的血钙水平，有助于新骨形成和钙化，抑制骨钙向血液转移，改善去势大鼠骨质丢失状态.M178显著降低ALP活性，说明M178能抑制破骨细胞活性，促使破骨细胞转化为成骨细胞，抑制骨吸收，促进骨生成，纠正骨代谢的负平衡.此外M178显著提高骨密度、骨破坏应力及弹性模量，说明骨骼抵抗外力的能力提高，对减少或避免骨折发生是有益的.因此M178可一定程度对抗去卵巢大鼠骨质疏松症.XZ9901及XZ9902为新化合物，它们对去卵巢大鼠骨质疏松的影响正在实验中.
参考文献
［1］Reginster JY.Miscellananeous and experimental agents ［J］，Am J Med Sci，1997;313（1）:33-40.
［2］Wiley PF.Amebicidal chromones ［J］，J Am Chem Soc，1951;73（9）:4205-4209.
［3］陈俊杰，孙常晟，宋鸿锵，3-二烃氨基甲基-苯并氧六圜-4-酮类衍生物的制备［J］，化学学报，1956;22（6）:455-459.
赵德化