关于乙型肝炎后肝硬化患者血清IL┐6，IL┐8和TNF┐α水平变化的意义

作者：张金章，黄裕新，闻勤生，赵保民

【关键词】 肝硬化
　　关键词: 肝硬化;乙型肝炎;白细胞介素-6;白细胞介素-8;肿瘤坏死因子
　　
　　摘 要:目的 探讨血清IL-6，IL-8及TNF-α与肝硬化病情演化关系. 方法 用放射免疫分析法检测40例肝硬化患者血清中IL-6，IL-8，TNF-α含量. 结果 肝硬化合并腹水患者血清IL-6，IL-8及TNF-α水平分别为（0.35±0.15）μg・L-1 ，（0.36±0.08）μg・L-1 及（25±8）pmol・L-1 ，明显高于正常对照组（P&<0.05）.肝硬化合并腹水感染者血清中IL-6，IL-8及TNF-α分别为（0.51±0.19）μg・L-1 ，（0.64±0.12）μg・L-1 及（33±8）pmol・L-1 ，明显高于无腹水感染组（P&<0.01）.IL-6，IL-8及TNF-α含量随Child-Pugh分级的递增而增高. 结论 IL-6，IL-8及TNF-α在肝硬化病情进展中起着重要作用.提示利用IL-6，IL-8及TNF-α拮抗剂或其他方法阻断这一环节，对减缓肝硬化患者肝功能恶化有一定的临床意义.

　　
　　Keywords:liver cirrhosis;hepatitis B;interleukin-6;inter-leukin-8;tumor necrosis factor-α
　　
　　Abstract:AIM To study the relationship between the serum IL-6，IL-8and TNF-αlevels and various Child classifi-cations in patients with liver cirrhosis.METHODS Serum IL-6，IL-8and TNF-αlevels were detected by radioim-munoassay method in40cases of liver cirrhosis.RESULTS Serum IL-6，IL-8and TNF-αlevels from patients with cir-rhosis with ascites were（0.35±0.15）μg・L-1 ，（0.36±0.08）μg・L-1 and（25±8）pmol・L-1 respectivity，which were significantly higher than those of normal controls（P&<0.05）.Serum IL-6，IL-8and TNF-αlevels from patients with cirrhosis with ascites infection were（0.51±0.19）μg・L-1 ，（0.64±0.12）μg・L-1 and（33±8）pmol・L-1 respec-tively，which were significantyly higher than in patients with ascites without infection（P&<0.01）.Moreover，the levels of IL-6，IL-8and TNF-αincreased in accordance with the sever-ity of liver cirrhosis from Child-Pugh A→B→C（P&<0.05）.CONCLUSION IL-6，IL-8and TNF-αare related to the severity of liver cirrhosis，suggesting that IL-6，IL-8and TNF-αantagonist may have an important role in slowing the deterioration of liver cirrhosis.
　　
　　0 引言
　　
　　乙型肝炎后肝硬化是我国目前常见的肝脏疾病，发病率高，治疗效果差.发病机制尚不十分清楚.近年研究表明，许多细胞因子与肝硬化发生发展有关.随着病情进展肝功能逐渐衰竭，白细胞介素-6（IL-6），白细胞介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子（TNF-α）可能在肝硬化发生发展中起重要作用［1］ .为进一步探讨IL-6，IL-8和TNF-α与肝硬化发生发展的相互关系及其意义，观察其含量与肝脏储备功能的联系，我们检测肝炎后患者血清中IL-6，IL-8和TNF-α水平以及肝功血清胆红素（SB），转氨酶（AST），门静脉内径（PVD），脾静脉内径（SVD），并探讨其临床意义.
　　
　　1 对象和方法
　　
　　1.1 对象
　　肝炎后患者40（男29，女11）例，平均年龄（46±10）岁.全部为住院的连续病例，均为HBV标志物阳性.经临床及实验室、B超、CT检查，确诊为患者.33例合并有腹水，其中22例腹水为漏出液，11例腹水合并感染.按Child-Pugh肝功分级，A级7例，B级20例，C级13例.对照组:为30例健康体检者，全部为HBV标志阴性，肝功正常.男21例，女9例，平均年龄（43±10）岁.其性别构成和平均年龄与观察组比较无显著性差异（P&>0.05）.
　　
　　1.2 方法
　　每例患者入院后1～2d内清晨空腹取静脉血4mL.全部标本经低温离心分离血浆（3500r・min-1 ，20min）后置于-40℃冰箱保存，同批待测.各细胞因子试剂盒由北京生物技术研究所提供（IL-6，批号9811，IL-8和TNF-α批号9902）.采用放射免疫分析技术检测.每批集中由专人同一时间检测，严格按各试剂盒说明书要求由专人进行操作.
　　
　　肝功能标本送本院检验科检测，门、脾静脉内径由本院超诊科协助完成.
　　
　　统计学处理:采用配对t检验，结果x ±s表示.
　　
　　2 结果
　　
　　肝硬化合并腹水合并感染IL-6，IL-8，SB，AST，TNF-α（Tab1）以及IL-6，IL-8，TNF-α在Child-pugh肝功分级中有明显变化（Tab2）.表1 肝硬化患者血清IL-6，IL-8和TNF-α，SB，AST含量（略）表2 肝硬化患者血清IL-6，IL-8，TNF-α和PVD，SVD与Child-Pugh分级（略）
　　
　　3 讨论
　　
　　近年来研究表明，细胞因子在肝硬化发生发展中起着重要作用［2］ ，已引起广泛重视.IL-6，IL-8和TNF-α是一组单核巨噬细胞、内皮细胞产生的细胞因子，具有激活诱导T或B细胞分化，增强NK细胞杀伤靶细胞，促进吞噬等功能.同时也是机体炎症反应和一系列病理生理过程的重要介质［3］ .IL-6，IL-8和TNF-α与肝细胞坏死程度及肝硬化病情发展密切相关［4，5］ .在肝纤维化发展中起着重要作用.我们研究证明:肝炎后肝硬化患者血清IL-6，IL-8和TNF-α活性均明显高于正常对照组（P&<0.05）.肝硬化腹水合并感染者血清中IL-6，IL-8及TNF-α均显著高于腹水无感染者（P&<0.01）.肝硬化合并腹水患者血清SB及AST均显著高于正常对照组（P&<0.05）.而肝硬化腹水合并感染者血清SB及AST均显著高于腹水无感染者（P&<0.01）.SB，AST的变化与IL-6，IL-8和TNF-α变化呈正相关.从Child-pugh肝功分级观察，肝硬化患者血清中IL-6，IL-8和TNF-α水平随Child-pugh肝功分级的递增而增高，与Child-pugh积分呈正相关.C级肝硬化患者较A、B级无显著升高（P&<0.05）.提示IL-6，IL-8和TNF-α升高与肝功能有关［6］ .我们通过B超观察PVD，SVD，证明PVD，SVD也随Child-pugh肝功分级递增而增宽（P&<0.05）.PVD，SVD与血清中IL-6，IL-8和TNF-α水平呈正相关.从研究表明，肝炎后肝硬化患者体内存在着IL-6，IL-8和TNF-α分泌调节功能紊乱.在肝硬化腹水合并感染者血清中IL-6，IL-8和TNF-α活性显著高于非感染组.提示IL-6，IL-8和TNF-α升高与细菌感染和内毒素的存在呈密切相关.在肝功能方面，IL-6，IL-8和TNF-α水平与肝损伤程度一致，与门脉高压的程度一致.说明IL-6，IL-8和TNF-α促使SB，AST升高及门脉高压的形成.王九平等［7］ 及邵沂等［8］ 报道IL-6，IL-8和TNF-α升高水平与肝硬化病情程度及肝细胞受损程度有关.TNF-α随AST增高而同步增高.宋建新等［9］ 报道，IL-8在丙型及乙型肝炎组均增高，随患者ALT水平升高而增高.张定风等［10］ 和王新等［11］ 报道，TNF-α，IL-8水平与血清胆红素呈正相关.Clarien等［12］ 报道，IL-6和TNF-α与肝硬化血液动力学异常有关，门脉IL-6，TNF-α水平在肝硬化患者高于非肝硬化患者，与我们报道一致.洪沙等［13］ 报道，IL-8与ALT水平无显著相关. 　　IL-6，IL-8及TNF-α在肝硬化发生发展过程中其机制可能与下列因素有关:①肝硬化患者体内持续存在病毒感染及肝炎病毒感染后形成的免疫复合物有关.这些毒素物可刺激肝内单核-巨噬细胞及淋巴细胞，成纤维细胞及内皮细胞不断产生TNF-α，TNF-α促使细胞因子连锁反应，使IL-8，IL-6产生增多.IL-6作为肝细胞的刺激因子，诱导肝细胞急性期反应蛋白的合成而减少白蛋白的合成，并能促进α2 -巨球蛋白的表达，抑制胶原酶活性，减少胶原蛋白降解，导致肝胶原沉淀.从而单独或共同发挥持续性肝脏损伤作用，继而导致纤维化过程发生，促进肝硬化的形成和发展［14］ ;②肝硬化合并腹水感染者IL-6，IL-8和TNF-α水平增高原因，与内毒素血症和肠源性细菌脂多糖（LPS）激活肝脏Kupffer细胞分泌增多和受损害的肝脏对细胞因子的清除能力下降有关［15］ ;③TNF-α可介导毛细胆管炎症，引起肝细胞黄疸.而IL-6可能导致自身免疫反应及增强T细胞毒性作用而引起的肝损伤有关，使胆红素增高，TNF-α可引起微循环障碍及播散性血管内凝血，毛细血管内血栓形成［16］ ，影响肝脏局部血液循环，与肝细胞大量坏死可能有一定关系，致使转氨酶升高.TNF-α，IL-6水平有明显相关关系，提示二者可能协同作用加重肝细胞损害.内毒素能促进IL-8产生，IL-8继而促进中性粒细胞的浸润，加重炎症反应［17］ ;④在肝硬化时，肝功能受损，门体侧支循环开放，使门脉血直接流入体循环.肠道菌群失调和迁移导致内毒素产生增多.致使合成分泌大量细胞因子.内毒素和TNF-α主要是通过诱导诱生型一氧化氮合成酶（iNos）表达增多，使NO（一氧化氮）生成增多，而发挥其舒血管作用.内脏及外周血管广泛扩张是导致各种原因的肝硬化或门脉高动力循环的病理基础;⑤肝功能严重损伤后，肝脏清除IL-6，IL-8和TNF-α能力下降，形成恶性循环.
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