作者：曹义战，刘莉，王伯良，陆将，何保健，仲月霞，宋德根，江华
【关键词】 h3，受体拮抗剂
关键词: h3 受体拮抗剂;质子泵抑制剂;消化性溃疡
中图号:R573.1
摘 要:目的 比较抑酸药h3 受体拮抗剂（h3 A）与质子泵抑制剂（PPI）对消化性溃疡出血的疗效. 方法 ①30只SD大鼠随机分成6组，制备急性胃溃疡出血模型，以不同pH值的缓冲液冲洗胃溃疡部位后记录其胃粘膜出血时间（GMBT）.②24例消化性溃疡急性出血患者，随机分2组，24h内洛赛克组静滴40mg洛赛克，法莫替丁组静滴40mg法莫替丁，动态测定给药前1h及给药后24h胃内pH值.③回顾性分析272例应用洛赛克（40mg静滴，1次 d-1 ）与270例应用法莫替丁（40mg静滴，2次 d-1 ）的消化性溃疡出血患者手术率与死亡率. 结果 当pH≥6.0时大鼠GMBT明显缩短（P&<0.05）.胃内pH值监测结果，用药后各组pH&>4.0，pH&>6.0的时间，洛赛克组比法莫替丁组显著延长（P&<0.01）.洛赛克治疗组手术率比法莫替丁治疗组明显减低（P&<0.05），而死亡率无显著差异. 结论 对急性消化性溃疡出血，质子泵抑制剂的抑酸止血效果明显高于h3 受体拮抗剂.
Keywords:h3 -receptor antagonist;proton-pump inhibitor;peptic ulcer
Abstract:AIM To investigate therapeutic effects of h3 -re-ceptor antagonists（h3 A）and proton-pump inhibitors（PPI）on peptic uleer bleeding.METHODS Thirty SD rats were randomly pided into6groups after gastric mucosal ulcer models were reproduced.The gastric mucosal bleeding time（GMBT）of the5groups was measured after the perfusion of ulcer site with pH3.0，4.0，5.0，6.0and7.0buffer solu-tion，respectively.Twenty four patients with peptic ulcer hemorrhage were randomly pided into2groups:during24hours，Losec one group received intravenous instillation of40mg Losec;Famotidine group40mg Famotidine.In each group，24-hour intragastric pH was dynamically measured.In a retrospective study，the operation rate and mortality of bleeding gastric-duodenal ulcer were compared between272patients（40mg Famotidine intraveneously administered once daily）and270ones（40mg Gaster intraveneously adminis-tered twice daily）.RESULTS GMBT became significantly shorter with buffer solution at pH6.0or more than that at pH less than6.0（P&<0.05）.The time when intragastric pH was over4.0or6.0in Losec one，was significantly longer than that in Famotidine ones，and the operation rate of bleed-ing gastrointestinal ulcer patients treated with Losec was sta-tistically lower than that with Famotidine（P&<0.05）.CONCLUSION Proton-pump inhibitors have stronger anti-acid-secretory and therapeutic effects on gastrointestinal ulcer bleeding than H-receptor antagonists.
0 引言
上消化道出血是患者急诊住院的常见原因.正常的胃内酸性环境对消化性溃疡出血患者的止血是不利的，胃内pH值对胃粘膜出血的止血作用影响很大［1］ .有效地提高胃内pH值是治疗消化性溃疡出血的关键.目前临床常用两类胃酸分泌抑制剂，包括h3 受体拮抗剂（h3 A）如法莫替丁（Famotidine）和质子泵抑制剂（PPI）如洛赛克（Losec）.我们比较了这两类抑酸药物对消化性溃疡出血的疗效.
1 材料和方法
1.1 动物实验
30只SD大鼠，体质量150～250g随机分6组，每组5只，用25g L-1 戊巴比妥钠（1mL kg-1 ）腹腔内麻醉、固定，将大鼠剖腹后，再剖开其胃，用小号活检钳同时钳取胃窦和胃体粘膜各一块，形成急性出血病灶，建成溃疡出血模型.5组SD分别接受pH=3.0，4.0，5.0，6.0和7.0的缓冲液冲洗伤口，每只大鼠用20mL缓冲液冲洗伤口5min另一组不予冲洗，使其处于自然胃酸环境中，作为对照，记录每只大鼠胃粘膜出血时间（GMBT）.
1.2 胃内pH值24h动态监测
24例急诊上消化道出血患者，经急诊胃镜检查证实为消化性溃疡（8例胃溃疡，16例十二指肠球部溃疡），其中男性20例，女性4例，年龄为18～62岁，无其他严重伴随疾病，3d内未服用各类胃酸抑制药物.随机分为2组，每组12例，分别给予洛赛克（无锡产）40mg iv，1次 d-1 ;法莫替丁（日本山之内制药）40mg1次 d-1 ;以15例无消化系疾患的健康志愿者做对照组.
胃内pH检测采用携带式24h食道及胃内pH监测仪，检测前，将锑电极置于pH4.0和7.0标准缓冲液中校准.然后把pH探极放置到胃窦部，连续监测24h，用药前监测1h空腹胃pH值，分别记录用药前pH值，开始用药至pH上升至4.0，6.0所需时间，及用药后pH&>4.0，pH&>6.0的总时间.
1.3 临床疗效观察
542例入选患者因黑便或呕血入院，全部经胃镜确诊为消化性溃疡，男性418例，女性124例，胃溃疡（GU）60例，十二指肠球部溃疡（DU）482例.根据患者入院的先后顺序和经济情况，采用h3 受体拮抗剂法莫替丁和用质子泵抑制剂洛赛克治疗3～7d.
洛赛克治疗组272（男208，女64）例，胃溃疡36例，十二指肠球部溃疡236例，年龄为12～81（48.3±20.1）岁，接受每日1次iv洛赛克40mg及止血胶、凝血酶、输血、补液等治疗.
高舒达治疗组270（男210，女60）例，胃溃疡24例，十二指肠球部溃疡246例，年龄为10～79（46.3±16.2）岁，接受每日2次静脉滴注法莫替丁40mg及止血胶、凝血酶、输血、补液等治疗.两组患者在性别、年龄、疾病种类和出血程度无明显差异.经治疗出血停止后即停用上述药物.
跟踪观察两组患者在治疗过程中及治疗后需手术治疗止血和死亡的例数.
2 结果
2.1 各组模型大鼠胃粘膜出血时间结果
对照组152.6±48.3，pH=3.0组;166.2±40.1，pH=4.0组;128.6±24.2，pH=5.0组;115.3±29.6，pH=6.0组;58.7±17.6，pH=7.0组;61.1±22.8（与对照组比较P&<0.05）pH&<6.0与对照组比较P&>0.05. 随着pH值的升高，GMBT逐渐缩短，当pH≥6.0时GMBT显著降低，pH=6.0和pH=7.0时两组GMBT无显著差异，即胃内酸度提高至大于6.0，止血效果最好［2］ .
2.2 胃内动态pH值监测
①3组用药前pH值分别为control1.8±0.5;Losec1.5±0.5;Famotidine1.6±0.6，各组间无明显差异（P&>0.05）;②开始用药至pH上升到4.0和6.0所需时间见Tab1，各组间无显著差异（P&>0.05）;③用药后各组pH≥4.0，pH≥6.0的时间见Tab2，洛赛克组要明显长于法莫替丁组（P&<0.05）.表1 患者开始用药至胃内pH值升至4.0和6.0所需时间（略）表2 用药后各组患者胃内pH≥4.0和6.0的持续时间（略）
2.3 临床疗效观察
洛赛克治疗组和法莫替丁治疗组的手术率有显著差异（P&<0.05），法莫替丁组手术率较高，而2组死亡率无明显差异.结果见Tab3.表3 两组患者死亡率和手术率的比较（略）
消化性溃疡合并出血是上消化道出血最常见的病因［3，4］ .也是急诊处置较为棘手的问题.安全有效的药物治疗是降低溃疡再出血率和手术率，甚至死亡率的主要措施，有研究认为用具有强烈抑酸作用的质子泵抑制剂如Losec治疗溃疡出血具有显著的临床疗效［1，3，5］ .
对上消化道出血尤其是消化性溃疡出血降低胃酸分泌，提高胃内pH值是止血的关键［6］ .抑制酸分泌对控制和预防胃十二指肠出血有很大意义［1］ ，因抑酸能有效地削弱胃酸对裸露血管的侵蚀作用，改善止血环境，从而加速止血过程.在胃酸作用下，激活的胃蛋白酶能够消化血凝块而破坏止血.止血是由内源和外源活化因子激活一系列凝血因子、血小板、纤维蛋白原形成凝血块而阻止出血的过程，胃内酸性pH环境对止血过程是不利的.胃蛋白酶在pH&<2.0时活性最大，胃液pH&>4.0时，能抑制胃蛋白酶的活性，pH&>5时则其无活性.另外在酸性环境中，不利于出血处的血小板聚集，pH&<6.0时可使血小板解聚，胃蛋白酶活性增强，这些都不利于溃疡出血的止血［7，8］ ，而新形成的凝血块、新鲜血痂在pH&<6.0时将被迅速消化再出血
［1］ .
有学者［9］ 提出:阻止消化性溃疡出血的先决条件在于24h胃内pH至少维持在6.0以上.我们的动物实验证实在pH&>6.0时GMBT明显缩短，结果与此相吻合，即将胃内pH值提高至大于6.0时才是溃疡出血止血的最好环境.观察显示:h3 A与PPI开始用药到pH达4.0和6.0的时间相近，二组无明显差异，但静脉用法莫替丁，其胃内维持pH&>6时间为明显短于静脉用洛赛克.尽管h3 受体激活为泌酸的主要径路，但还达不到临床所需的抑酸止血程度，由于h3 A未能阻断通过胃泌素受体及乙酰胆碱受体刺激引发的胃酸分泌，且随着用药时间延长将产生耐药性，因此需多次常规剂量用药来达到长时间的抑酸目的.PPI由于阻断了胃酸分泌的最后过程-H+ 的分泌，从而阻断了所有胃酸分泌［10］ .故当消化性溃疡合并出血时，宜使用PPI.
有研究统计了已发表的关于h3 A和PPI随机对照研究治疗溃疡出血的论文，以持续或再出血率，需急诊手术率和死亡率三项指标评价［11，12］ ，结果显示PPI治疗组可降低持续或再出血率，降低手术率，但对死亡率无影响［13，14］ ，我们的研究结果显示PPI治疗组的手术率明显低于h3 A治疗组手术率，与文献报道一致. 综上所述PPI对消化性溃疡出血的疗效优于h3 A，尤其对危重患者尽量用PPI.
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