关于抗血小板药物对不同类型冠脉病变的不稳定型心绞痛患者血小板功能的影响

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　　　　　　 作者：程如峰，王海昌，程何祥

【关键词】 不稳定型心绞痛
　　【Abstract】 AIM: To compare the effects of aspirin and clopidogrel on platelets between patients with unstable angina pectoris of type A and those with unstable angina pectoris of type B coronary lesions， who all had received coronary stenting. METHODS: According to ACC/AHA classification， type A lesion unstable angina pectoris patients (group A， n=32) and type B lesions unstable angina pectoris patients (group B， n=30) were included in the study. All the patients underwent percutenous transluminal coronary angioplasty and coronary stenting. They took clopidogrel loading dosage 300 mg and aspirin 300 mg no less than 2 h preoperation and post operation 75 mg clopidogrel and 300 mg aspirin daily. Peripheral venous blood was collected before， 2 h after taking the medicine， and 6 h， 24 h and one month after angioplasty， and plasma samples were analyzed for TXB2， GMP140 and MPAR by enzyme linked immunoadsorbent assay (ELISA) and immune turbidimetry respectively. RESULTS: ① At 2 h after taking medicine， the levels of the above indexes in group A and group B were significantly lower than those before taking medicine. ② At 6 h and 24 h after angioplasty， the levels of above the three indexes in both groups were significantly higher than those before and 2 h after taking medicine. No significant difference was found at 2 h after taking medicine and at one month after angioplasty. But in group B， the levels of TXB2 and GMP140 were still significantly higher than those at 2 h after taking medicine. ③ Before and 2 h after taking medicine， at 6 h， 24 h and one month after angioplasty， the levels of the above indexes in group B were significantly higher than those in group A except for MPAR at 2 h after taking medicine. CONCLUSION: Routine antiplatelet therapy can effectively inhibit platelet activation in unstable angina pectoris patients with type A coronary lesions， but is not very effective in type B coronary lesion patients.
　　【Keywords】 unstable angina; TXB2; GMP140; MPAR
　　【摘要】 目的：探讨阿司匹林联合氯吡格雷（波立维）对不同类型冠脉病变的不稳定型心绞痛患者经皮冠状动脉成形术（PTCA）加支架术前、术后血小板活性的抑制程度. 方法：A型病变冠心病不稳定型心绞痛患者32例，B型病变患者30例，全部接受PTCA加支架术，术前至少2 h服用阿斯匹林300 mg，继之300 mg/d，负荷量氯吡格雷300 mg，继之75 mg， 1/d. 分别于服药前、服药后2 h，术后6 h，24 h和1 mo肘静脉采血. 采用比浊法测定血小板最大聚集率（MPAR），酶联免疫法测定血小板颗粒膜糖蛋白(GMP140)和血栓素B2（TXB2）浓度. 结果：① A组、B组服药2 h后TXB2，GMP140，MPAR均较服药前明显下降（P&<0.05）; ②A组、B组术后6 h，24 h各指标均较术前及服药后2 h明显升高（P&<0.05）；1 mo时A组3指标与服药后2 h无显著性差异（P&>0.05），B组GMP140，TXB2仍高于服药后2 h（P&<0.05）；③在服药前，术后6 h，24 h和1 mo时以上3指标B组均明显高于A组（P&<0.05）；服药后2 h仅GMP140， TXB2 B组明显高于A组. 结论：常规剂量的阿司匹林联合氯吡格雷可有效抑制A型病变患者的血小板激活，但对于B型病变则抗血小板作用不够充分.
　　【关键词】 不稳定型心绞痛；血栓素B2；血小板颗粒膜糖蛋白；血小板最大聚集率
　　0引言
　　经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）是冠心病的主要治疗手段之一，但再狭窄率高达30%～50%. 冠脉支架术的出现明显降低了再狭窄率（20%～30%）. 但支架均为金属性，生物相容性差，本身具有致血栓形成作用，支架内血栓仍有一定的发生率（0.5%～8.6%）［1］. 因此加强抗血小板治疗就显得非常必要. 临床试验显示联合应用氯吡格雷和阿司匹林可明显改善预后，降低不良事件发生率［2］. 文献中多见手术前和术后3 d内的血小板激活情况的报道，我们追踪观察了行PTCA加支架术的不稳定型心绞痛患者亚急性支架血栓形成期（1 mo）内不同时刻的血小板功能状况，探讨阿司匹林联合氯吡格雷（波立维）对不同类型冠脉病变的不稳定型心绞痛患者经皮冠状动脉成形术（PTCA）加支架术前、术后不同时刻血小板活性的抑制程度，以期为临床抗血小板治疗提供依据.
　　1对象和方法
　　1.1对象
　　收集200210/200312在西京医院成功行PTCA加支架术的不稳定型心绞痛患者62例，符合1979年WHO的诊断标准. 依处理的靶血管造影结果按美国心脏病学会所定义的A型或B型病变，将患者分为A，B两组. A组32（男18，女14）例，平均年龄(52.4±11.5)岁；B组30(男18，女12)例，平均年龄(54.7±9.7)岁. 两组间患者性别、年龄无显著性差异. 两组中有高血脂症者分别占56%和58%，高血压病分别占47%和42%；糖尿病分别占6%和3%，射血分数分别为0.560±0.085和0.580±0.069. 两组靶病变血管左前降支、左旋支、右冠状动脉患者例数无显著差异. 纳入标准：①表现为加拿大心血管协会心绞痛分级Ⅱ～Ⅲ级；②心功能Ⅱ～Ⅲ级；③经选择性冠脉造影术判断至少有一处狭窄，且狭窄在75%以上（直径法），并成功行PTCA加支架术（均放置普通支架）;④术后1 mo来院复查. 排除标准：①曾经行PTCA加支架术；②近期心绞痛发作频繁；③靶血管病变≥2支；④冠状动脉内完全闭塞性病变；⑤严重肝肾功能不全；⑥全身性血液系统疾病；⑦并发炎症感染或肿瘤性炎症；⑧严重的全身其他系统疾病.
　　1.2方法
　　1.2.1服药所有患者手术前至少2 h服用阿斯匹林300 mg (无锡阿斯利康公司，国药准字H32026199)，继之300 mg/d，负荷量服用氯吡格雷300 mg (杭州赛诺非公司，国药准字［2001］J17号)，继之75 mg，1/d.
　　1.2.2手术方法PTCA加支架术均按常规方法进行，支架大小按病变血管近端及远端参照内径大小（1∶1～1.1∶1）决定.
　　1.2.3样本采集及检测A，B两组不稳定型心绞痛患者分别于联合抗血小板服药前、服药后2 h、支架术后6 h，24 h和1 mo采外周肘静脉血. GMP140(血小板颗粒膜糖蛋白)，TXB2 (血栓素B2)用0.05 mmol／L的EDTANa2抗凝，用ELISA法检测；MPAR(血小板最大聚集率)用0.109 mmol／L枸橼酸钠抗凝，用免疫比浊法检测. 药盒由苏州大学医学院血栓与止血研究室提供.
　　统计学处理: 数据以x±s表示，两组间均数及变化趋势的比较采用重复观测设计方差分析；组内不同时间点间均数比较采用秩和检验，P&<0.05差异有统计学意义.
　　2结果
　　服药前B组3指标均明显高于A组（P&<0.05）；服药后2 h A组和B组比较GMP140，TXB2仍有显著性差异（P&<0.05），MPAR无显著性差异（P&>0.05）. 术后6 h，24 h，两组间比较3指标均有显著差异(P&<0.05)，B组明显高于A组. 术后1 mo时，以上3指标B组仍高于A组(P&<0.05). 且A，B两组TXB2，GMP140，MPAR随服药前后及术后时间的变化趋势不同（P&<0.05）. 组内各时间点血小板功能比较见Tab 1.表1A，B组不同时间点血小板功能（略）
　　3讨论
　　不稳定型心绞痛（UA）的主要病理机制为冠状动脉斑块破裂、血小板激活、血栓形成. 血小板的激活在动脉血栓形成机制中起着中心作用. 研究报道急性心肌梗死（AMI）和UA 时GMP140明显升高［3，4］，TXB2是很强的促血小板聚集和血管收缩物质，在UA，AMI时大量合成，释放入血［5，6］. 我们进一步发现B组3指标显著高于A组，提示有更高程度的血小板活化. 原因可能是B组患者冠状动脉病变多较重，斑块不稳定，血小板激活较强.
　　氯吡格雷与阿司匹林联合应用使抗血小板作用大大加强. 试验显示在急性冠脉综合征患者明显优于单用阿司匹林［7］；对于支架术者，联合应用氯吡格雷和阿司匹林可明显改善预后，降低不良事件发生率［2］. 药代动力学研究表明氯吡格雷口服400 mg在2～5 h达最大抑制，300～400 mg负荷量可在2 h达到接近稳态的抑制水平，可以迅速降低血小板的聚集活性［8］. 我们的研究结果显示服药2 h后A，B两组3指标均较服药前明显下降，但B组GMP140，TXB2仍高于A组. 提示B型病变患者血小板活性仍未得到满意控制. PTCA和支架术引起的内膜撕裂、胶原暴露等因素可使血小板激活，研究报道PTCA术后即刻GMP140开始升高，持续时间不等［9-11］. 本研究A，B两组患者术后6 h，24 h各指标均较术前增高，提示PTCA加支架术后血小板有明显激活.

转贴于 　　我们的研究进一步观察到，A组术后TXB2，GMP140及MPAR在6 h显著高于24 h，提示血小板最大激活发生在术后24 h之前；1 mo时血小板激活程度与服药后2 h无显著性差异，明显低于术前，显示阿司匹林与氯吡格雷联合能有效地抑制该组患者血小板活化. B组6 h与24 h无显著差异，提示B组血小板活化时间持续较长，在1 mo时仍高于服药后2 h，差异有显著性. 另外，结果还显示在同等剂量的抗血小板治疗下，术后6 h，24 h时B型病变组较A型病变组血小板活化明显. B型病变，解剖上多为长病变，成角病变，偏心病变，钙化病变. 由于病变本身较长，钙化重，通过球囊反复高压扩张，血管内膜损伤严重；另外成角病变在扩张时使血管拉直常引起球囊或支架两端的内膜撕裂. 内膜撕裂，胶原暴露，血管内皮屏障和保护功能下降，血小板激活程度高，因而支架内血栓的发生也较A型病变较多［12，13］. 在1 mo时两组3指标仍有显著性差异. 这可能是B型组由于内膜撕裂严重，内皮损伤过大，以至修复延迟，伴随有一定程度的血小板激活. 这可能提示一些复杂或高危病变，尤其是介入治疗时内膜损伤较严重的患者，目前的抗血小板治疗尚未能充分地抑制血小板激活，可能需要进一步加强抗血小板治疗，以防止支架内亚急性血栓的形成. 但本研究临床随访尚未发现收集患者中有亚急性血栓的形成，仅提示B型病变患者有持续时间较长的血小板激活，可能与例数少有关.
　　

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