作者：程振国，高国栋，王学廉，李维新
【关键词】 帕金森病
【Abstract】 AIM: To explore the principle， the operative method and the effects for the treatment of Parkinson’s disease (PD) by deep brain stimulation of subthalamic nucleus (STNDBS). METHODS: Thirty patients with PD were selected for STNDBS. Surgery was performed under local anaesthesia using CosmanRobertsWells (CRW) model frame. Implants were placed into STN CTbased stereotaxy by microelectrode guidance and intraoperative test stimulation. All patients were followed and evaluated for 6-12 months after surgery. RESULTS: According to UPDRS and Webster scores， the scores of all our patients decreased significantly after the electrical stimulation of the STN (P&<0.05) and the symptoms of PD were alleviated significantly. The mean dose of dopaminergic drugs was reduced (P&<0.05) and no severe permanent operative complications were found. CONCLUSION: Electrical stimulation of the STN is safe and effective treatment for PD. The severity of many symptoms can be alleviated by adjusting the parameters， and so the dose of levodapa can be reduced.
【Keywords】 Parkinson’s disease; deep brain stimulation; the subthalamic nucleus; stereotaxy
【摘要】 目的: 探讨脑深部电刺激（deep brain stimulaiton，DBS）丘脑底核(the subthalamic nucleus， STN)对帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的治疗机制、方法和疗效. 方法: PD患者30例，应用CT和微电极导向立体定向技术将刺激电极植入丘脑底核，术前1 wk及术后1 mo采用UPDRS和Webster评分，随访6~12 mo. 结果: 脑深部电刺激治疗患者30例，术后肢体僵直、震颤、运动迟缓等症状较术前明显好转，UPDRS运动功能及日常生活评分和Webster评分较术前均有降低(P&<0.05)，口服药物剂量明显减少(P&<0.05). 结论: 脑深部电刺激可使帕金森病患者症状全面改善，同时可通过调节刺激参数达到长期治疗效果，减少药物用量，是安全有效的治疗方法.
【关键词】 帕金森病；脑深部电刺激； 丘脑底核；立体定向
0引言
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是中枢神经系统常见的慢性退行性疾病，以震颤、运动迟缓和肌强直为主要表现. 早期药物治疗PD有效，但随着疾病的进展，药物疗效将逐渐减退，并且出现不良反应，此时通常需要外科治疗. 苍白球或丘脑毁损术虽然早期效果尚可，但随着病情进展远期疗效下降. 近年来随着立体定向、神经影像、微电极等技术在临床的应用，出现了脑深部电刺激技术，它弥补了药物和毁损术治疗的不足与局限性. 我们采用脑深部电刺激治疗的PD患者30例分析，结果报道如下.
1对象和方法
1.1对象
200212/200312我们收治原发性帕金森病30(男18，女12)例，年龄为51~73（62.9±7.3）岁；病程3~11（平均7.4±2.5）a. 诊断均符合全国第一届锥体外系疾病的诊断标准（1984年10月全国锥体外系疾病讨论会）. 其中：震颤型5例，强直型7例，混合型18例. 按照HY（Hoehn && Yahr）分级法分为5级：I级1例，II级10例，III级16例，IV级2例，V级1例. 所有患者均经过内科正规药物治疗，药效逐渐减退，经适当调整药量，症状控制仍不理想且出现异动等副作用.
1.2方法
患者于术前1 wk停服药物按照帕金森病联合评分标准 (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale， UPDRS)和Webster进行评分. 术前局麻下安装CRW型定向仪（Radionics， Inc. MA）的配套框架，进行2~3 mm的CT薄层扫描，图像经三维处理后根据手术计划系统计算丘脑底核的空间坐标以及电极植入的角度、方向和入颅点. 我们设定的靶点位置是前连合和后连合连线（ACPC）中点后2 mm，平面下2~4 mm，中线旁开12~13 mm. 术中应用FHC公司生产的微电极对靶点进行电生理校正，方法采用直径为1~2 μm高阻抗微电极行术中电生理记录，阻抗为150~400 kΩ，滤波为100~2000 Hz，微电极由定向仪配套的微推进器推进，所得电信号经过放大2万倍，再通过美国Grass公司Poly View软件进行采集分析后显示波形并经过扬声器以声音形式发出，根据靶点周围不同神经元电信号进行功能定位（Fig 1），手术中活动对侧肢体可以记录到运动觉神经元电信号可以鉴别震颤细胞（Fig 2）. 植入电极采用慢性DBS系统（Model 3387; Medtronics， Inc， Minneapolis），它包括一根植入大脑的电极、延长导线和脉冲刺激器. 目前使用的DBS电极为四触点，刺激参数可以根据所选择的其中一个靶点和触点所处的状态（关、正、负极）进行调整，也可以选择单极或双极，同时能够调节刺激强度、脉宽和频率. 将电极植入测定的丘脑底核靶点，在固定前将电极连接于脉冲刺激器对4个点分别进行测试，根据刺激效果和观察的副作用情况调整电极至核团的最佳位置后固定电极. 我们设定刺激参数为电压0~8 V，频率2~230 Hz，脉宽60~330 μs进行调节，观察患者的肢体震颤、僵直和运动的灵活程度等方面的变化及有无言语、肢体麻木、异动等副作用的出现，结果发现刺激电压0~3.0 V，频率120~180 Hz，脉宽60~120 μs时效果比较满意. 再于局麻加基础麻醉下一期于右锁骨下区皮下植入脉冲发生器（型号7424）. 术后常规治疗伤口愈合后出院继续服药. 术后3 wk门诊打开脉冲刺激器调节刺激参数使患者症状改善达到最佳状态（刺激电压0~3.0 V，频率120~180 Hz，脉宽60~120 μs）. 本组患者9例行双侧电极植入，21例行单侧电极植入. 所有患者术后1 mo开机情况下采用UPDRS对运动和日常生活能力两项进行评分，采用Webster功能障碍记分法评价整体疗效. 进行评分时注明患者是处于“关”或”开”的状态. 手术前后在相同条件下由同一名医生进行评分，并且排除由于服药等原因所造成的影响. 术后治疗的改善率计算方法：改善率=（术前评分-术后评分）/术前评分×100%. 术后药物副作用改善率计算方法：改善率=（术前患者例数-术后患者例数）/术前患者例数×100%.
统计学分析：采用SPSS 10.0统计软件进行统计分析. 计量资料以x±s表示，手术前后有关指标的比较用配对t检验，P&<0.05表示差异显著.
2结果
2.1临床效果手术后观察肢体僵直、震颤、运动迟缓和姿势平衡障碍等症状明显改善，尤其“关”状态的改善好于“开”状态，双侧STN电极植入对中线症状改善明显（Fig 3）. 由于药物引起的剂末现象、异动症及开关现象等副作用也明显改善（Fig 4）. 术前1 wk和术后1 mo在“开”及“关”状态下的UPDRS运动能力和日常生活能力评分对比，“开”状态下的运动能力改善率（44.9±10.1）%；日常生活能力改善率（43.0±16.4）%. “关”状态下的运动能力改善率（47.6±8.4）%；日常生活能力改善率（61.1±13.8）%，结果显示术后患者运动能力及日常生活能力较术前均有明显改善；采用Webster功能障碍记分法“开”状态改善率（54.5±13.6）%，"关"状态改善率（66.7±11.9）%，结果显示术后患者较术前明显改善（Tab 1）. 患者服用左旋多巴等药物剂量由术前（791±244）mg/d减少为术后（477±252）mg/d（P&<0.05）. 术后随访患者长期刺激STN对症状的改善是全面和持久的. 随访6~12 mo观察治疗效果稳定.表1帕金森病患者脑深部电刺激后UPDRS和Webster评分（略）
2.2术后并发症本组30例患者未发生颅内出血、电极折断等严重并发症. 术后肢体乏力2例，轻度吞咽障碍1例，以上患者经过治疗后均恢复正常. 另有4例患者出现与电极植入相关的头晕、肢体麻木、半身投掷症等暂时性副作用，经过调节刺激参数后恢复正常. 本组无构音障碍、偏瘫、感觉缺失等永久并发症发生.
目前认为，基底节丘脑皮质运动环路在运动调节中发挥重要作用，参与该环路的基底节结构包括壳核、苍白球内侧部（GPi）、苍白球外侧部（GPe）、STN、黑质网状部（SNr）及黑质致密部（SNc）等. PD患者SNc多巴胺能神经元丧失，使GPi，SNr传出冲动增加，导致丘脑皮层通路过度抑制，从而引起PD一系列表现. 在间接通路中STN至GPi，SNr兴奋性通路活动增加可能是GPi，SNr传出冲动增加的主要原因. STN至GPi，SNr通路活动增加将导致GPi，SNr传出冲动增加，因此调节STN兴奋性可纠正基底节传出冲动增加所致的丘脑皮层通路过度抑制，从而改善PD临床症状. 这也是STN手术治疗PD的解剖生理依据［1］.
1993年STNDBS治疗PD开始应用于临床，结果证明其对PD的所有症状都有明显疗效，本资料显示深部电刺激对于PD症状的改善优于毁损手术. 毁损手术并发症发生率为2%~25%，且易产生视野缺损、偏瘫、构音障碍等永久性并发症，而深部电刺激并发症发生率为1%~8%［2］，本组3例患者术后出现和刺激器无关的轻度并发症，经过治疗后恢复正常，无永久性并发症发生. STNDBS治疗，手术成功的关键首先是术中靶点的位置是否准确. 术前可以根据解剖关系经CT扫描定出STN位置. 但是由于STN大小、形状、方向多变，且存在个体及生理差异，依靠CT扫描定位的靶点准确性往往有一定偏差，根据电生理刺激可以对靶点进行验证和纠正，因而术中根据电极轨道的刺激记录结果进行功能定位来确定靶点就比较重要［3-5］. 手术依据穿刺道经过的部位不同通过微电极可以记录到不同的电信号，到达STN后特征性电生理表现：局部细胞密集，背景放电强，单细胞放电频率约为20~30 Hz，但是难以识别，典型表现为多细胞放电，放电频率较高. 术中记录到的高频、高幅伴有间歇性、爆发式细胞放电或者电极刺激时引起的僵直和运动障碍是电极安放位置的重要依据［4］，同时有震颤症状的患者术中可以记录到震颤细胞的电信号. 我们认为通过微电极记录进行靶点功能定位是必要的，它避免了由于术中脑脊液流失及影像定位产生的靶点漂移，提高定位的准确性，从而提高治疗效果. 同时微电极的应用对于降低与定位相关的并发症如偏瘫、视野缺损是有益的. 本组患者术中根据微电极轨道记录所得不同的电信号进行靶点功能定位取得了良好效果. STNDBS的临床应用弥补了药物治疗PD的不足和局限性，又克服了毁损手术的某些弊端，其独特的优点和良好的效果使人们对其治疗PD前景充满希望.
参考文献
［1］ Henderson JM， Dunnett SB. Targeting the subthalamic nucleus in the treatment of Parkinson’s disease［J］. Brain Res Bull， 1998；46(6):467-474.
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［3］ Limousin P， Pollak P， Benazzouz A， et al. Effect on parkinsonian signs and symptoms of bilateral subthalamic nucleus stimulation［J］. Lancet， 1995；345(8942):91-95.
［4］ 高国栋，赵亚群，王学廉. 丘脑腹中间核脑深部电刺激植入术治疗帕金森病1例［J］. 第四军医大学学报，2001；22（16）：封3.
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［5］ 赵亚群，高国栋，王学廉，等. 选择性丘脑腹中间核毁损术治疗震颤型帕金森病［J］. 第四军医大学学报，2001；22（10）：939-941.