【摘要】 免疫球蛋白超家族(IgSF）成员占细胞黏附分子（CAM）的一大部分， 通过识别细胞表面相应的配体或受体， 发挥多方面的免疫学功能。现就一组同源IgSF新成员， 包括血小板/T细胞活化抗原1（PTA1/DNAM1/CD226）和CD96（Tactile）两个受体及其两个配体脊髓灰质炎病毒受体（PVR/CD155)和单纯疱疹病毒受体（nectin2/CD112）的结构、 相互作用、 免疫学功能以及与临床的关系作一综述。
【关键词】 IgSF; CD226; CD96; CD155; CD112
免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily， IgSF)的概念于20世纪80年代提出。IgSF分子通常是跨膜糖蛋白， 通过3种方式识别其相关分子: IgSF成员间， IgSF成员与整合素家族间（如ICAM1/LFA1和ICAM1/Mac1)， 以及与其他分子间的相互作用（如MAdCAM1/Lselectin和CD166/CD6）。其中， IgSF成员间的相互作用， 可以同嗜性识别（如CD31/CD31、 CD56/CD56和NCAML1/NCAML1）， 可以在具有高度同源性的成员间相互作用（如CD2/CD48和CD2/CD58）， 也可以在不同的成员间发生（如CD4/MHCⅡ、 CD8/MHCⅠ和ICOS/ICOSL）。CD226和CD96及两个配体CD155和CD112是属于高度同源IgSF成员的相互作用， 据此， 我们把CD226和CD96命名为CD226亚家族。此外， CD226在结构和功能上与NK细胞和活化T细胞上的LFA1及 v 3相关联， 并参与多种免疫调节。这些发现， 拓展了我们对于CD226、 LFA1、 CD96及它们的配体 CD155和CD112， 以及ICAM1和JAM1功能方面的认识， 它们之间的相互作用广泛参与了免疫调节和免疫效应功能。
1 CD226亚家族及其配体的结构和相互作用
1.1 CD226亚家族的结构 在CD226亚家族中， CD226是CD155 和 CD112共同的受体， 而CD96仅是CD155的受体。(1)CD226的结构: CD226最初被称为T细胞谱系特异性活化抗原(TLiSA1) ， 参与并调节了细胞毒性T 细胞（CTL）的分化。随后发现其在血小板上亦有表达， 并且可以参与血小板的活化与聚集， 遂更名为血小板T细胞活化抗原1(PTA1)［1］。在20世纪90年代， 美国DNAX研究所将此分子命名为DNAX辅助因子1(DNAX accessory molecule1， DNAM1）， CD226基因定位于染色体 18q2223， 编码65kDa 跨膜糖蛋白， 包括含有2个免疫球蛋白V样结构域的胞膜外区， 1个跨膜区， 以及含有酪氨酸和丝氨酸残基潜在磷酸化位点的胞质区［2］。CD226表达于多种血细胞上， 包括T细胞、 NK细胞、 NKT细胞、 单核细胞、 粒细胞和血小板。我室最早克隆了猿、 猴和小鼠的CD226基因， 在人、 猿、 猴以及小鼠体内的高度保守性， 表明这个分子在进化过程中有着重要的生物学功能［3］。(2)CD96的结构: CD96， 又称“T细胞活化晚期表达增高”(Tactile)， 于1992年成功克隆， 属于T细胞活化抗原［7］。CD226和CD96的结构特征有着高度的同源性， 胞膜外区具有3个IgSF V样结构域。CD96表达于静止NK细胞， 但表达水平较低。
1.2 CD226亚家族配体的结构 CD112已被证实为CD226的一种配体， 而CD155则是CD226和CD96两种受体的配体。此外， 在NK细胞和活化T细胞上， LFA1及其配体ICAM1 和JAM1均在结构和功能上与CD226相关。（1）CD112的结构: CD112于1995年基因克隆成功， 最初被命名为脊髓灰质炎病毒受体相关分子2（poliovirus receptorrelated 2， PRR2）， 该基因定位于染色体19q13.213.4。现在知道， CD112是单纯疱疹病毒受体， 属于人连接素（nectin）家族， 是Ca2+非依赖性IgSF黏附分子， 其家族成员间通过同源或异源形式相互作用， 引起细胞间黏附。nectin家族由nectin1/PRR1/CD111、 nectin2/PRR2/CD112、 nectin3/PRR3/CD113和nectin4组成， 其胞膜外区有V型、 C1样(C1L)和C2型3个Ig样的结构域。已发现在这个家族中的异源成员间的相互作用有nection3/nectin1、 nectin3/nectin2、 nectin1/ nectin4和nectin3/PVR。(2)CD155的结构: CD155基因也定位于染色体19q13.213.4， 由于其胞膜外区也含有V型、 C1L和C2型结构域， 同nectins结构相似， 又称为连接素样分子5（nectinlike molecule 5， necl5)。CD155和CD112在上皮和内皮细胞表面表达水平较低。近期发现， 在某些肿瘤细胞系及与肿瘤细胞侵入和转移有关的肿瘤细胞， CD155分子明显过表达［5］。(3)CD226膜相关分子（LFA1）， JAM家族: 整合素LFA1（L2）是重要的细胞间黏附分子， 表达于淋巴细胞、 粒细胞以及单核/巨噬细胞。记忆性T细胞LFA1表达水平升高， T细胞活化时LFA1与其配体结合的亲和力瞬时上调， 可能参与LFA1的聚集和构象变化。在炎症过程中LFA1对于白细胞和内皮细胞的黏附起着关键的作用。LFA1参与T细胞应答以及T细胞依赖的抗体应答。
人连接黏附分子(JAM)家族由JAM1、 JAM2和JAM3组成， 在胞膜外区有着相似的V型和C2型结构域， 并具有同源间相互作用的特征， 在第8届人类白细胞分化抗原国际协作组会议(HLDA8)上分别被命名为CD321、 CD322 和CD323。与CD155类似， JAM1/CD321同 v 3在内皮细胞表面形成复合物。JAM1/CD321以同源的方式相互作用， 介导内皮结合的完整性和穿透性。作为LFA1的一个配体， 它与LFA1的异源性相互作用在白细胞迁移中也起到关键作用。
1.3 CD226亚家族与配体的相互作用 分析 IgSF 家族成员V结构域进化树图表明， CD226、 CD96、 CD155和 CD112 同源性较高。此外， 一些整合素家族成员参与或与CD226、 CD155 及CD321间的相互作用相关联。除LFA1与CD226以及JAM1的结合外， CD155和JAM1都可与 v 3 在内皮细胞上结合， 诱导了内皮细胞与胞膜外区中玻连蛋白和纤维连接蛋白的黏附。这些受体和配体间存在交叉识别: CD226可以结合CD155 和CD112， CD155也可以被CD226和CD96识别。LFA1可与NK细胞上的CD226密切相连， 也可与在内皮细胞表达的ICAM1/CD54 和 JAM1/CD231 相结合。
1.4 CD226与LFA1参与活化T细胞和NK细胞的信号转导 CD226在结构和功能上与NK细胞以及活化T细胞上的LFA1相关联， 交联LFA1可诱导CD226的胞质区酪氨酸磷酸化， 提示CD226在 LFA1 共刺激信号的触发中起着重要的作用。(1)CD226胞质区磷酸化调节LFA1功能: 抗CD3抗体对T细胞的刺激， 能够诱导CD226与LFA1相结合， 其中PKC使CD226的ser329磷酸化， 对CD226的黏附和信号传导起了关键性的作用。当LFA1 与 人CD226 相结合时， 在Fyn的作用下， 交联的LFA1诱导CD226的Tyr322磷酸化， 它介导的共刺激信号可以诱导T细胞分化和增殖， 人CD226的ser329为CD226被募集到脂筏作用所必须。(2)活化T细胞CD226分子与LFA1密切结合: LFA1在T细胞活化过程中参与了脂筏以及外周超分子活化簇（pSMACs）的形成， 它在免疫突触（IS）中包围中心超分子活化簇（cSMACs）。 值得注意的是， CD226、 nctin2 和 JAM分子C末端都具有PDZ结合的结构域， 可结合不同的包含PDZ的蛋白［6］。在静止的T细胞， CD226结合4.1G分子的CTD结构域， 当T细胞活化后， CD226胞质区发生磷酸化并改变空间构象， 暴露出C末端的PDZ识别基序， 与含有PDZ结构域的hDlg分子结合， 形成了CD226/4.1G/hDlg复合物。复合物中4.1G通过SA和FERM结构域可分别与Factin和RapL结合， 而后者可与LFA1分子胞质区结合， 从而将CD226与LFA1通过细胞骨架极化移动到T细胞的脂筏中。
2 CD226亚家族参与的免疫功能
CD226和CD96同其配体的相互作用参与了多种免疫细胞的生物学功能， 包括淋巴细胞（如辅助性T细胞、 细胞毒性T细胞、 NK细胞、 NKT细胞）及髓样细胞（单核细胞、 树突状细胞、 血小板/巨核细胞系、 肥大细胞等）。
2.1 参与T细胞的分化和杀伤 CD226分子属于一种杀伤细胞活化型受体， 多种因子如IL2、 IL15和 TNF 可以上调CD226在T细胞和CTL的表达， 而TGF 可使其表达下调。在活化T细胞表面， CD226与LFA1可以形成复合物， 其介导的共刺激信号可以活化初始T细胞， 并促进增殖与分化， 而且参与了CTL的细胞毒功能［7］。 我室近期研究发现CD226是一种抗凋亡分子， 可以参与早期的胸腺细胞的发育和分化。在胎儿胸腺器官组织培养(FTOC）模型中， 用shRNA沉默CD226的表达促进胸腺细胞凋亡， 胸腺细胞数量明显减少。相反， CD226转基因小鼠表现为胸腺的增大和胸腺细胞的增多。CD226在胸腺细胞上的表达与存活素相关联， 抑制CD226表达可使存活素的表达下调， 而CD226的过表达通过活化存活素抵抗胸腺细胞的凋亡（未发表资料）。
2.2 参与NK细胞的杀伤活性和细胞因子分泌 CD226分子是NK细胞膜表面重要的活化型受体， 是NK细胞识别肿瘤细胞并启动杀伤性活性的主要受体之一。以往研究表明， 在重导向杀伤系统中， 加入CD226特异性单克隆抗体（mAb）， CD226可以和静止NK细胞上的CD16、 2B4/CD244及NKp46/CD335相协同， 提高Ca2+的流量和TNF 和IFN 的分泌， 增强了NK细胞样细胞毒活性［8］。与CD226类似， CD96通过与靶细胞上的CD155 相互作用， 提高了NK细胞的杀伤活性。活性NK细胞可以杀伤间充质干细胞（MSC)， 这种杀伤作用是由NK细胞活化型受体NKp30/CD337、 NKG2D/CD314 和CD226分别与MSC上的相应配体ULBPs、 CD155/CD112结合所介导的。
2.3 参与髓样细胞的分化、 转运以及相互作用 CD226表达于来自于成人骨髓(ABM)的Lin细胞群， ABM CD34+细胞在抗CD226和抗 LFA1mAb的联合作用下， 可以使巨核细胞倍性明显增加［9］。另外， CD226可调节血小板的活化与聚集， 以及血小板和巨核细胞在血管内皮细胞上的黏附。CD155与CD226相互作用， 参与了单核细胞的迁移， 使其通过内皮屏障。CD226还参与了NK细胞调节树突状细胞（DCs）的溶解， 尤其是成熟的DCs。CD226在人肥大细胞上高表达， 与FcεRⅠ协同作用， 通过一个包括Fyn、 LAT和PLC 2等分子参与的传导通路， 促进肥大细胞的脱颗粒。嗜酸性粒细胞表达CD112， 用中和抗体阻止CD112在嗜酸性粒细胞上的表达， 可降低共培养的肥大细胞与嗜酸性粒细胞的IgE依赖性的过度活化。
3 CD226与临床
3.1 CD226与肿瘤免疫 CD226作为NK细胞的一个主要活化型受体， 通过与靶细胞上的CD155和/或CD112分子相结合调节其细胞毒性。许多肿瘤细胞如骨髓瘤、 人神经母细胞瘤、 黑素瘤、 卵巢癌以及急性髓样白血病等所表达CD155和/或CD112水平与肿瘤细胞对NK细胞杀伤的敏感性密切相关［10］。在动物体内试验中， 也发现转染CD112 或CD155 后的RMA肿瘤细胞易被表达CD226的 CD8+ T细胞和NK细胞所排斥。另一方面， 有些肿瘤患者免疫效应细胞上CD226表达下调， 可能是肿瘤免疫逃避机制之一。在小鼠中， 血小板上的CD226与表达在结肠腺癌细胞上的CD155相互作用， 促进肿瘤细胞在肺中转移。
3.2 CD226与自身免疫疾病 在类风湿性关节炎（RA）及系统性红斑狼疮（SLE）患者外周血及关节液中， CD226阳性细胞比例较正常人明显增高， 伴有血管炎的SLE患者可表现为CD226在T细胞高表达。CD226表达的缺乏， 可以提高SLE患者的NK T细胞往死亡受体途径诱导凋亡的敏感性。在RA患者， 活动期CD226阳性T细胞的百分比明显高于非活动期， 关节液中的CD226阳性T细胞的比率明显高于外周血， 而外周血中T细胞上CD226的表达水平则与临床密切相关。利用可溶型CD226（sCD226）夹心ELISA试剂盒检测RA患者血清， 发现其中sCD226 的水平是正常人水平的2倍［11］。银屑病患者的血清中也存在高水平的sCD226［12］。另外， 小鼠体内注射CD226mAb， 明显减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE) 的病情， 并延迟其发病的时间， 其作用机制可能是通过影响Th1细胞的功能而发挥作用的。
3.3 CD226与病毒感染性疾病 研究表明， 所有CD266及CD96的配体CD155、 CD112和CD231， 以及 LFA1 的受体CD54和配体JAM1/CD321均可以形成同源二聚体， 并可分别作为脊髓灰质炎病毒、 单纯疱疹病毒、 鼻病毒以及呼肠孤病毒受体， 病毒可与其相应受体分子上的V型结构域相互作用。近期， 发现人巨细胞病毒（HCMV）的产物UL141可以阻断CD155， 因而阻碍了NK细胞上的活性受体CD226的信号传导， 抑制NK细胞对其杀伤作用。HIV1感染者外周血中CD3+、 CD4+、 CD8+的T细胞和CD3-CD16+的NK细胞中膜型CD226分子的表达显著高于健康人群对照组， 外周血中sCD226分子的水平也明显升高。用双抗夹心ELISA法检测肾综合征出血热（HFRS）患者血清sCD226水平发现其明显升高， 为正常人的2.2倍。HFRS患者sCD226的升高可能是由于HFRS病程中血管内皮损伤引起血栓形成， 血小板发生了活化聚集而引起［13］。
3.4 CD226与移植排斥反应 同种器官移植排斥反应过程中， 活化的CTL和NK细胞发挥了重要作用。从发生临床排斥反应前两周开始， 患者血清中sCD226水平逐渐升高， 经加量免疫抑制剂后于次日迅速下降， 表明sCD226与活体小肠部分移植术后急性排斥反应的发生密切相关［14］。在对肾移植急性排斥反应的研究中发现了类似的现象。
4 结语
CD226和CD96及其相应配体的结构和功能的研究， 已经取得很大进展。然而， 由CD226和CD96触发的细胞信号通路仍然知之甚少， 其体内功能的深入了解还有待于转基因和基因敲除等动物模型的建立。新近， Elishmereni等［15］提出了CD226可能是多种疾病治疗性的靶分子。关于CD226和临床疾病的关系， 以及CD226相应的生物制剂在临床诊断和治疗中的应用也是今后研究的重要方向。
参考文献
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［13］ 宁双飞， 贾 卫， 刘京梅， 等. 肾综合症出血热患者血清可溶性CD226/PTA1的检测及意义［J］. 细胞与分子免疫杂志， 2002， 18(3): 283-284.
［14］ 董光龙， 王为忠， 吴国生， 等. 血清sPT1与人活体小肠移植急性排斥反应的相关性评价［J］. 免疫学杂志， 2000， 16(6): 439-441.
3 CD226与临床
3.1 CD226与肿瘤免疫 CD226作为NK细胞的一个主要活化型受体， 通过与靶细胞上的CD155和/或CD112分子相结合调节其细胞毒性。许多肿瘤细胞如骨髓瘤、 人神经母细胞瘤、 黑素瘤、 卵巢癌以及急性髓样白血病等所表达CD155和/或CD112水平与肿瘤细胞对NK细胞杀伤的敏感性密切相关［10］。在动物体内试验中， 也发现转染CD112 或CD155 后的RMA肿瘤细胞易被表达CD226的 CD8+ T细胞和NK细胞所排斥。另一方面， 有些肿瘤患者免疫效应细胞上CD226表达下调， 可能是肿瘤免疫逃避机制之一。在小鼠中， 血小板上的CD226与表达在结肠腺癌细胞上的CD155相互作用， 促进肿瘤细胞在肺中转移。
3.2 CD226与自身免疫疾病 在类风湿性关节炎（RA）及系统性红斑狼疮（SLE）患者外周血及关节液中， CD226阳性细胞比例较正常人明显增高， 伴有血管炎的SLE患者可表现为CD226在T细胞高表达。CD226表达的缺乏， 可以提高SLE患者的NK T细胞往死亡受体途径诱导凋亡的敏感性。在RA患者， 活动期CD226阳性T细胞的百分比明显高于非活动期， 关节液中的CD226阳性T细胞的比率明显高于外周血， 而外周血中T细胞上CD226的表达水平则与临床密切相关。利用可溶型CD226（sCD226）夹心ELISA试剂盒检测RA患者血清， 发现其中sCD226 的水平是正常人水平的2倍［11］。银屑病患者的血清中也存在高水平的sCD226［12］。另外， 小鼠体内注射CD226mAb， 明显减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE) 的病情， 并延迟其发病的时间， 其作用机制可能是通过影响Th1细胞的功能而发挥作用的。
3.3 CD226与病毒感染性疾病 研究表明， 所有CD266及CD96的配体CD155、 CD112和CD231， 以及 LFA1 的受体CD54和配体JAM1/CD321均可以形成同源二聚体， 并可分别作为脊髓灰质炎病毒、 单纯疱疹病毒、 鼻病毒以及呼肠孤病毒受体， 病毒可与其相应受体分子上的V型结构域相互作用。近期， 发现人巨细胞病毒（HCMV）的产物UL141可以阻断CD155， 因而阻碍了NK细胞上的活性受体CD226的信号传导， 抑制NK细胞对其杀伤作用。HIV1感染者外周血中CD3+、 CD4+、 CD8+的T细胞和CD3-CD16+的NK细胞中膜型CD226分子的表达显著高于健康人群对照组， 外周血中sCD226分子的水平也明显升高。用双抗夹心ELISA法检测肾综合征出血热（HFRS）患者血清sCD226水平发现其明显升高， 为正常人的2.2倍。HFRS患者sCD226的升高可能是由于HFRS病程中血管内皮损伤引起血栓形成， 血小板发生了活化聚集而引起［13］。
3.4 CD226与移植排斥反应 同种器官移植排斥反应过程中， 活化的CTL和NK细胞发挥了重要作用。从发生临床排斥反应前两周开始， 患者血清中sCD226水平逐渐升高， 经加量免疫抑制剂后于次日迅速下降， 表明sCD226与活体小肠部分移植术后急性排斥反应的发生密切相关［14］。在对肾移植急性排斥反应的研究中发现了类似的现象。
4 结语
CD226和CD96及其相应配体的结构和功能的研究， 已经取得很大进展。然而， 由CD226和CD96触发的细胞信号通路仍然知之甚少， 其体内功能的深入了解还有待于转基因和基因敲除等动物模型的建立。新近， Elishmereni等［15］提出了CD226可能是多种疾病治疗性的靶分子。关于CD226和临床疾病的关系， 以及CD226相应的生物制剂在临床诊断和治疗中的应用也是今后研究的重要方向。
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