血清IL15水平与心血管疾病的关系

　　　　作者：袁铭， 李成祥， 王琳， 郭文怡， 王海昌

【摘要】 　　 目的: 探讨与动脉粥样硬化相关的炎性因子IL15血清水平变化与心血管并发症的关系。方法: 原发性高血压患者(262例)入选本研究。研究对象根据世界卫生组织1999年诊断标准分为无器官损伤组(n=116)、 轻度器官损伤组(n=88)及重度器官损伤组(n=58)。观测指标为IL15和高敏C反应蛋白， 测量方法为酶联免疫法（ELISA）。结果: 血清IL15水平在重度器官损伤组明显高于无器官损伤组(P&<0.01)及轻度器官损伤组(P&<0.01)。在周围血管疾病及冠脉疾病组， IL15水平比无此两类疾病组明显升高。血清IL15浓度在腔隙性脑梗塞患者组也明显升高(P&<0.01)。结论: 炎性因子IL15或许与原发性高血压患者并发的心血管疾病发生相关。

【关键词】 IL15; 炎性因子; 动脉粥样硬化; 心血管疾病

　　近期， 局部炎性因子的水平已被认为可能是动脉粥样硬化发展的重要机制之一， 很多细胞因子、 趋化因子及黏附分子都与动脉硬化相关。有文献报道C反应蛋白（CRP)与不稳定性心绞痛患者心血管事件的相关性［1］， 也有很多研究证实， 高敏C反应蛋白（hsCRP)基线水平与心肌梗死、 中风、 周围血管疾病和心血管死亡事件相关［2］。白细胞介素15(IL15)是细胞因子家族成员之一， 在许多炎性条件下可以检测其表达。病理学研究证实， IL15在动脉粥样硬化斑块组织中有表达。这些资料表明这一细胞因子在动脉粥样硬化的发病机制中起了重要作用。很多炎性因子， 如CRP、 IL6及细胞黏附分子， 都在易损斑块局部作用发挥一定作用， 包括IL15在内; 但是， 全身系统IL15水平和心血管疾病的关系仍不清楚。本研究旨在阐明血清IL15浓度和高血压患者心血管并发症的关系。

　　1 资料和方法

　　1.1 研究对象 原发高血压患者（262例）为本院2007-01/2008-01住院患者。高血压诊断标准为收缩压/舒张压≥18.6//11.9 mmHg， 排除标准为参加研究前三月内的急性冠脉综合症、 中风患者， 急性和/或慢性感染或炎症性疾病患者和/或患有恶性肿瘤者， 这些因素可能影响到血清IL15水平; 此外， 正在使用激素治疗者、 使用阿司匹林者亦被排出在外， 这两类患者也可能干扰血清IL15浓度。本设计经本院伦理委员会提交同意并且参加者均知情同意。88名患者没有服用抗高血压药物， 75名患者给与钙拮抗剂治疗， 41名给与转换酶抑制剂， 32名服用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂， 21名给与β受体阻断剂， 6名服用利尿剂。

　　1.2 临床资料 根据世界卫生组织(WHO) 1999年修订版关于器官损伤的诊断分类， 将研究对象根据靶器官损伤情况分处轻度器官损伤组， 如左心室肥大(LVH)， 视网膜动脉狭窄， 蛋白尿(＞20 mg/L)和/或血肌酐浓度增高(1.1～1.8 μmol/L)及颈动脉斑块。LVH由心电图或超声心动图确认（室间隔增厚超过12 mm）。颈动脉斑块由颈动脉超声心动图确认。同时也评估了重度器官损伤情况， 如核磁共振(MRI)/CT提示的脑血管及神经系统疾病， 冠状动脉疾病(CAD)由典型症状、 心电图及超声心动图评估， 还包括充血性心力衰竭、 周围血管疾病(PAD)及腔隙性脑梗死。部分患者合并上述情况。

　　1.3 炎性物质的血清学测定 每个研究对象隔前夜晚空腹至清晨抽取静脉血， 至少停止给药24 h， 血清样本在-80℃保存。IL15及hsCRP测定采用ELISA试剂盒(IL15购自BIOSOURCE 公司， CA， USA; hsCRP: 购自ALPHA DIAGNOSTIC公司， TX， USA)。血清IL15及hsCRP均经反复测定取平均值。
　　
　　统计学分析: 全部资料由SPSS软件处理， 并且其数值由均数±标准差（x±s）的形式显示。ANOVA及Student’s ttest统计方法用于分析临床资料及心血管并发症之间的显著性差值。P&<0.05 定义为具有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 患者特点 患者特点见表1。高血压患者分为3组， 分别为无器官损伤组(n=116)、 轻度器官损伤组(n=88)及重度器官损伤组(n=58)。和其他两组患者比较， 重度器官损伤组患者特点为男性、 高龄、 低体重指数(BMI)、 吸烟、 低舒张压、 低HDL胆固醇及高空腹血糖。

　　2.2 炎性物质的血清浓度与心血管并发症 测定了血清hsCRP浓度及相关指标(表1)。另外分析了血清hsCRP水平与重度器官损伤组中脑血管疾病亚组关系(表2)。血清hsCRP浓度在CAD或PAD亚组提示水平较高(P&<0.05)。

　　表1 患者临床资料（略）

　　aP&<0.05， bP&<0.01 vs无器官损伤组; dP&<0.01 vs轻度器官损伤组.

　　表2 hsCRP与重度器官损伤组的关联（略）

　　aP&<0.05 vs非重度器官损伤组.

　　血清IL15水平心血管并发症的关系如图1所示。重度器官损伤组的IL15浓度［(88.7±18.7) ng/L］显著高于无器官损伤组［(55.2±6.9) ng/L， P&<0.01］或轻度器官损伤组［ (51.0±8.3) ng/L， P&<0.01 ］。另外， 还分析了血清IL15浓度和严重器官损伤亚组的相关性(表3)。与无CAD的组相比， 血清IL15浓度在脑血管疾病及脑梗塞组明显升高(P&<0.05)。

　　图1 血清IL15水平与心血管并发症的关系（略）

　　bP&<0.01 vs无器官损伤组.

　　表3 IL15与重度器官损伤组的关联（略）

　　aP&<0.05 vs 非重度器官损伤组.

　　3 讨论
　　
　　IL15是一个Mr为14 000～15 000的细胞因子， 在多种细胞中可以观察到其mRNA的表达， 包括单核细胞、 树突状细胞、 骨细胞及成纤维细胞等［3］。IL15mRNA及蛋白独立表达于纤维脂质层及富含脂质的斑块中， 这与氧化LDL阳性表达的巨噬细胞相关［4］。在本研究中， 血清IL15水平在重度器官损伤组明显升高， 且这一升高独立与心血管并发症相关。尽管IL15mRNA在很多组织中组成性的表达， 但其蛋白的表达调控是由与转录有关的炎性因子如NFκB及干扰素调节因子1进行的［5， 6］。有几项研究证实， 升高的血清IL15水平与免疫炎症性疾病相关， 例如移植宿主疾病、 风湿性关节炎、 川崎病及异体肾移植机能不全［7-9］; 但是， 就目前了解的内容而言， 未见有报道证实血清IL15 水平与心血管疾病的相关性。本研究中， 结果显示血清IL15水平与心血管疾病相关， 但其水平仅在严重器官损伤组显著升高的原因仍不清楚。一些炎性细胞， 譬如白细胞、 淋巴细胞及单核/巨噬细胞系统也在动脉粥样硬化的发生发展中起到了重要作用。IL15也能驱动T细胞黏附、 激活、 细胞因子分泌及血管形成， 而这些都在动脉粥样的过程中起了重要作用。氧化LDL阳性巨噬细胞及CD40配体阳性的的T细胞中也可检测到IL15mRNA的表达［4］。从这些研究结果可以推测， IL15在动脉粥样硬化的发展的局部炎性反应中起了重要作用。
　　
　　近几年来， 局部炎症反应被认为是动脉粥样硬化发展及心血管事件发生的主要因素之一。一些炎性生化标记物已被认为是心血管疾病的危险因子。在关于胆固醇水平二级预防的研究(CARE)中， 心肌梗死后的不稳定期内， 肿瘤坏死因子与心脏冠脉事件发生比例增加相关。在本研究中， 严重器官损伤组hsCRP水平升高与以往的报道一致［2］。由于研究的局限性， 我们不能去除药物的影响， 尤其是抗高血压药物。本研究中， 血清IL15在服用降压药组的水平高于未服用降压药组。这并不意味着是降压药升高了血清IL15浓度。严重器官损伤组的大多数患者服用降压药物， 在无器官损伤组中， 未服用降压药物者比例较高。这或许是服用降压药物组IL15浓度升高的原因之一。为了证实这一问题， 应进行进一步的队列研究比较给药前后血清IL15的变化。本研究结果提示， 与无器官损伤组比较， 轻度器官损伤组IL15水平的增高无统计学意义(图1)。提示IL15或许与轻度高血压并发症相关， 比如左心室肥大和视网膜动脉狭窄， 但仅仅在心血管疾病发生后升高。
　　
　　总之， 我们观察了原发性高血压患者血清IL15浓度和心血管疾病并发症的关系， 血清IL15水平升高仅仅出现在严重心血管并发症组， 但另一方面， 血清hsCRP与心血管并发症相关。尽管本研究存在很多局限性， 这些结果提示了一种可能性， IL15作为细胞因子的一种， 仅在严重器官损伤的情况下可以测得， 而其原因或许是炎症反应的一个结果。

参考文献

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