作者：牛建海，牛大维，王建军，张波
【关键词】 肝郁脾虚；肝炎后肝纤维化；软肝合剂
肝纤维化是肝脏对各种病因所致肝损伤的创伤愈合反应，是慢性肝病病理发展过程中的一部分，也是肝硬化发展的前奏曲和必经的中间环节[1]，我国以慢性病毒性肝炎，尤其是乙型肝炎引起的肝纤维化最为常见。近几年，笔者自拟软肝合剂，用于肝炎后肝纤维化的治疗，取得良好的临床疗效，并于2004年11月－2006年9月对83例肝郁脾虚型肝炎后肝纤维化患者进行了临床观察，现将结果总结如下。
1 资料与方法
1.1 诊断标准 ①肝炎及肝纤维化诊断标准参照2002年5月上海召开的肝纤维化专题研讨会纪要中肝纤维化及乙型病毒性肝炎的诊断标准，并经影像学诊断。②中医辨证参照《中药新药临床研究指导原则》中的肝郁脾虚证候标准制定。其中主证为脘腹胀满、乏力纳差、胁肋不适或疼痛；次证为面色晦黯、便溏、舌苔腻、脉弦细涩。凡具备2项主症、2项次症或1项主症、3项次症者均判断为本证。
1.2 纳入及排除标准
综合以上诊断标准，年龄在25～65岁，血清肝纤维化指标中两项以上升高25%以上，病程2年以上，近8周内未接受系统治疗的患者可纳入本观察，并排除非乙型病毒性肝炎引起的肝纤维化、有出血倾向或出血史、大量腹水、肝性脑病及其他严重躯体疾病者。
1.3 一般资料
全部病例均来自本院门诊或住院患者，按就诊顺序随机分为治疗组和对照组。治疗组42例，男性23例，女性19例；年龄30～62岁，平均(42±21)岁；病程2.5～10年。对照组41例，男性24例，女性17例；年龄25～63岁，平均(42±19)岁；病程4～8年。2组入选患者在年龄、性别、病程、病情等方面差异均无显著性意义(P&>0.05)，具有可比性。
1.4 治疗方法
治疗组服用软肝合剂(白术、炒薏苡仁、生牡蛎、大腹皮、槟榔、党参、丹参、茵陈、茯苓、干姜等组成，本院制剂室生产)，每次1袋(相当于原药材18 g)，每日2次，饭前口服。对照组服用复方鳖甲软肝片(内蒙古福瑞中蒙药科技股份有限公司生产，国药准字19991011)，每次4粒，每日3次。在治疗期间停用其他相关治疗药物，3个月为1个疗程。
1.5 观察指标与方法
每月观察记录症状、体征的变化及疗效；每半月复查1次肝肾功能、心电图、血常规；疗程结束后复查血清肝纤维化指标：血清透明质酸酶(HA)、Ⅲ型前胶原肽(PⅢP)、Ⅳ型胶原(Ⅳc)、层粘连蛋白(LN)，并行肝脾B超检查。
1.6 疗效标准
显效：中医症状、体征积分于治疗后减少50%以上；血清肝纤维化指标有两项以上于治疗后下降≥25%；脾肋上厚度比治疗前下降0.5 cm以上(大于5 cm者)或恢复到正常(小于5 cm者)。有效：中医症状、体征积分于治疗后减少20%～50%；血清肝纤维化指标于治疗后有两项以上下降≥10%且&<25%；脾厚度有所下降但未达到显效标准。无效：未达到有效标准者。
1.7 统计学方法
所有变量以x±s表示，2组间比较用t检验，多组间比较用方差分析，所有统计均用SAS软件进行数据处理。
转贴于2 治疗结果
2.1 2组综合疗效比较
治疗组中显效率达到45.2%，总有效率为92.9%；而对照组的显效率仅为26.8%，总有效率为63.8%。2组间综合疗效比较差异有显著性(P&<0.01)，见表1。表1 2组患者综合疗效比较[例(略)]注：与对照组比较，##P&<0.01。
2.2 2组临床症状体征积分比较
从2组患者治疗前后中医症状体征积分变化来看，治疗组在治疗后胁痛、乏力、纳差、脘腹胀满、便溏、面色晦黯等积分明显下降，与治疗前和对照组比较差异均有显著性意义(P&<0.01或P&<0.05)，见表2。表2 2组患者症状体征积分比较(略)注：与本组治疗前比较，*P&<0.05，**P&<0.01；与对照组治疗后比较，▲P&<0.05，▲▲P&<0.01(下同)。
2.3 脾脏增大的改善情况
治疗前2组均有部分患者B超检查脾肋上厚度增加，治疗后均有改善，其中治疗组显效率为56.5%，总有效率为82.6%；而对照组显效率为21.1%，总有效率为63.2%。2组显效率和总有效率比较差异具有显著性意义(P&<0.01)，见表3。表3 2组患者脾脏增大改善情况比较(略)
2.4 治疗后2组肝纤维化指标比较
治疗组治疗后肝纤维化四项指标均明显下降，与本组治疗前和对照组治疗后比较差异均有显著性意义(P &<0.01，或P &<0.05)，而对照组治疗前后HA和LN无明显变化(P &>0.05)，PⅢP和IVc于治疗后明显下降，与治疗前比较差异明显(P&<0.05)。见表4。表4 2组患者治疗前后肝纤维化指标比较(略)
2.5 治疗后2组肝功能指标改变情况
2组患者在治疗后ALT、AST较前明显改善，与治疗前比较差异均有显著性(P&<0.05)，但2组间没有明显差异，仅是治疗组在改善白蛋白方面略优于对照组。见表5。表5 2组患者治疗前后肝功能改善情况比较(略)
3 讨论
研究证实，慢性肝病大多有肝纤维化的发生，其中轻度慢性肝炎中62.6%有肝纤维化，中、重度慢性肝炎则会100%的发生肝纤维化[2]。目前，在对慢性乙型肝炎尚无有效治疗方法的情况下，减缓或阻止肝纤维化的进程，对防止肝硬化的发生发展，是相当重要的治疗对策。
肝炎后肝纤维化属中医“胁痛”、“积聚”等范畴。中医认为多因情志抑郁，肝胆疏泄失职，气机郁滞，肝病传脾，久则脾气内虚，余邪留恋不去，邪毒阻滞肝络，肝脾不和，气滞血瘀，气血凝结于肝。病久失治，正气渐伤，气结血瘀阻于肝络，不通则痛，从而出现胁痛；肝为藏血之脏，喜疏泄条达，肝失条达，肝气郁结，气滞则血瘀，瘀血结于胁下，则成积聚痞块；肝肾同源；病久则及肾，肝肾亏虚，故见面色晦黯，甚则黎黑；肝病传脾，脾胃运化失司，升降不利则见脘腹胀满、纳差、便溏、神疲乏力。总之，本病的病机是以脾气虚损为本，以肝郁气滞为标，所以本病最基本的临床证候是肝郁脾虚。
基于上述认识，笔者拟定补脾益气、疏肝理气，兼以软坚散结、活血化瘀的综合治法，并研制出软肝合剂。方中所用白术为补脾益气之要药，《珍珠囊》谓其能“除湿益气，消足径肿湿”。牡蛎能软坚散结、平肝气，《别录》谓其善治“气痛气结，除老血，胁下痞硬”；《本草纲目》中说：“牡蛎化痰软坚，消积块。”白术合牡蛎一补一攻，攻补兼施，以补脾益气、软坚散结。用丹参活血化瘀，《本经》谓其“主心腹邪气，寒热积聚，破癥消瘕，益气”。茵陈清热利湿；柴胡入肝经，疏肝理气；黄芩清肝热；茯苓利水健脾；薏苡仁健脾去湿；再配伍干姜、党参、槟榔、大腹皮以温中益气、行气和中、健运消食。以上诸药相合，标本兼治，共同达到益气疏肝、软坚活血的作用。
现代医学对肝纤维化的治疗原则主要是祛除病因，阻抑细胞外基质(ECM)增生与沉积，促进其降解，改善微循环及代谢障碍，减少并发症(如门脉高压、脾大)等多种环节。ECM是个大家族，肝纤维化四项指标基本能反映肝纤维化的进展程度，实验研究已证实，肝纤维化程度与此四项指标的变化呈正相关[3]。所以，本研究以此四项指标的变化作为评价肝炎后肝纤维化药物治疗疗效的客观指标，并结合B超、临床症状体征、肝功能的变化综合评价疗效。研究结果显示，软肝合剂能有效的降低肝纤维化四项指标，减缓或缩小脾脏的增大，改善临床症状、体征，临床综合疗效的显效率和总有效率分别达到45.2%和92.9%，其疗效均明显优于对照组，并能在一定程度上改善肝脏功能，且在临床应用中未发现明显不良反应和毒副作用。该研究为中医药抗肝纤维化治疗提供了一条新的途径。
【参考文献】
[1] 刘明亮，刘三都.肝纤维化的基础研究和临床[M].北京：人民卫生出版社，1996.228.
[2] 翟文卉.抗肝纤维化的治疗[J].西医结合">中西医结合肝病杂志，1995，5(5)：53.
[3] 姚树坤，殷 飞.肝纤维化的早期诊断[J].世界华人消化杂志， 2000，8(6)：681.