关于冠心病病人血清OXLDL与sICAM-1变化及其意义

　　　　　　 作者：刘广燕 于海芳 刘成玉

【摘要】 目的 探讨冠心病（CHD）病人血清氧化低密度脂蛋白（OXLDL）和可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）的变化及其意义。方法 采用酶联免疫吸附法，测定20例急性心肌梗死（AMI）病人、20例不稳定型心绞痛（UAP）病人、20例稳定型心绞痛（SAP）病人血清OXLDL、sICAM-1水平的变化，并与20例正常对照组进行比较。结果 AMI病人血清OXLDL、sICAM-1水平均高于UAP病人、SAP病人和对照组（F=37.85、27.37，q=6.14～14.09，P&<0.01）；UAP病人血清OXLDL、sICAM-1水平显著高于SAP病人和对照组（q=4.74～7.67，P&<0.01）；SAP病人血清OXLDL与sICAM-1水平与对照组之间亦有显著差异（q=2.93、2.90，P&<0.05）。不同类型冠心病病人血清OXLDL、sICAM-1水平分别呈显著正相关（r=0.770～0.862，P&<0.01）。血清OXLDL、sICAM-1水平在AMI、UAP组ROC曲线下的面积均大于0.90，血清OXLDL、sICAM-1对AMI病人诊断灵敏度和特异度分别为0.90、0.90和0.90、0.95，对UAP病人诊断的灵敏度和特异度分别为0.85、0.90和0.80、0.85。结论 血清OXLDL、sICAM-1浓度的变化对AMI和UAP具有明显的诊断价值和较高的诊断准确度，且两者呈显著正相关，其升高的程度可以作为炎症反应增强和病情严重的判断指标之一。
【关键词】 冠状动脉疾病；脂蛋白类，LDL;细胞黏附分子
　　［ABSTRACT］Objective To explore the changes and clinical significance of serum oxidative low density lipoprotein （OXLDL） and soluble intercellular adhesion molecule-1 （sICAM-1） levels in patients with coronary heart disease （CHD）. MethodsBy using enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）， OXLDL and sICAM-1 were measured in patients with acute myocardial infarction （AMI）， with unstable angina pectoris （UAP） and with stable angina pectoris （SAP）， 20 patients in each group and 20 controls. Results The serum levels of OXLDL， sICAM-1 in AMI patients were much higher than that of UAP， SAP and the controls （F=37.85，27.37;q=6.14-14.09;P&<0.01）， the levels of OXLDL and sICAM-1 were much higher in UAP than that of SAP and the controls （q=4.74-7.67，P&<0.01）， the difference of levels of OXLDL and sICAM-1 between SAP and the controls was significant （q=2.93，2.90;P&<0.05）. The levels of OXLDL and sICAM-1 revealed a positive correlation between different-type CHD （r=0.770-0.862，P&<0.01）. The areas of levels of OXLDL and sICAM-1 under the ROC curve （AUCROC） were all greater than 0.9 with the sensitivity and specificity of 0.90， 0.90 and 0.90， 0.95 in AMI， and 0.85， 0.90 and 0.80， 0.85 in UAP， respectively. Conclusion The changes of OXLDL and sICAM-1 possess a great value and higher accuracy in the diagnosis of AMI and UAP and both parameters were positively correlated. The rising degree of OXLDL and sICAM-1 may be used as one of the indexes for estimating the severity of inflammation and of the disease.
　　［KEY WORDS］ Coronary heart disease; Lipoproteins， LDL; Cell adhesion molecules
　　
　　近年来的研究显示，动脉粥样硬化（AS）是多种因素共同作用的结果，脂类代谢异常、局部非特异性炎症反应在冠心病（CHD）的发病机制中起了关键性作用，而氧化低密度脂蛋白（OXLDL）、可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）分别是脂类代谢异常和非特异性炎症的代表。细胞间黏附分子（ICAM）介导单核细胞与内皮细胞之间的黏附，在斑块形成及破裂过程中起着重要作用，OXLDL是泡沫细胞形成的关键，而泡沫细胞的形成则是AS进程中最重要的病理学标志。为此，本研究通过观察CHD病人血清OXLDL、sICAM-1水平的变化及两者之间的关系，以进一步探讨脂类代谢异常、炎症指标在CHD中的作用与临床意义。
　　1 对象与方法
　　1.1 研究对象
　　1.1.1 CHD组
　　选取青岛大学医学院附属医院2008年2～5月住院的CHD病人60例，男33例，女27例，年龄43～81岁，均符合1999年WHO关于CHD的诊断标准（经心电图、冠状动脉造影、生化及心肌酶检查明确诊断）。将病人分为3组：①急性心肌梗死（AMI）组，男13例，女7例，平均年龄（58.9±8.7）岁；②不稳定型心绞痛（UAP）组，男10例，女10例，平均年龄（63.4±10.6）岁；③稳定型心绞痛（SAP）组，男10例，女10例，平均年龄（65.5±7.7）岁。
　　1.1.2 对照组
　　选取同期的健康体检者20例作为对照组，男10例，女10例，年龄45～76岁，平均（61.5±9.9）岁，经询问病史、体检、心电图及其他实验室检查无异常。
　　以上所有研究对象均除外自身免疫性疾病及肝、肾等疾病，急慢性感染性疾病，肿瘤，风湿性疾病，近期有手术及创伤的病人。年龄、性别各组之间比较均无统计学差异（P&>0.05）。
　　1.2 检测方法
　　对照组于清晨、CHD组于入院次日清晨空腹采集静脉血各4 mL，室温静置1 h后3 000 r/min离心10 min，分离血清并分装2个EP管，密封于-20 ℃保存待测。OXLDL、sICAM-1测定均采用ELISA法，试剂盒由美国ADL公司提供。严格按照试剂说明书操作，通过标准曲线计算出OXLDL、sICAM-1浓度。OXLDL、sICAM-1灵敏度均小于其最低标准品浓度，批内和批间差异均小于10%。
　　1.3 统计学处理
　　应用SPSS 11.5软件包进行统计分析，主要统计指标进行正态性检验，正态分布的指标均以x±s表示，进行t检验、方差分析、Pearson相关分析和ROC曲线分析。
　　2 结 果
　　2.1 CHD病人血清OXLDL、sICAM-1水平变化
　　CHD病人血清OXLDL、sICAM-1水平均高于对照组，差异有显著性（t′=7.74、8.22，P&<0.01），见表1。表1 两组OXLDL、sICAM-1的检测结果比较（略）
　　2.2 不同类型CHD病人血清OXLDL、sICAM-1水平的变化
　　AMI病人的血清OXLDL、sICAM-1水平均明显高于UAP病人、SAP病人和对照组（F=37.85、27.37，q=6.14～14.09，P&<0.01）；UAP病人的血清OXLDL、sICAM-1水平明显高于SAP病人和对照组（q=4.74～7.67，P&<0.01）；SAP病人的血清OXLDL、sICAM-1水平与对照组之间差异有统计学意义（q=2.93、2.90，P&<0.05）。见表2。表2 各组血清OXLDL、sICAM-1检测结果比较（略）
　　2.3 不同类型CHD病人血清OXLDL、sICAM-1水平的相关性
　　各组CHD病人血清OXLDL、sICAM-1水平均呈显著正相关（r=0.770～0.862，P&<0.01）。
　　2.4 CHD病人血清OXLDL、sICAM-1 水平的ROC曲线分析
　　
　　AMI病人血清OXLDL、sICAM-1水平的ROC曲线下面积（AUCROC）分别为0.97和0.98，对于疾病具有较高的诊断价值，同时也具有较高的灵敏度和特异度，但两指标对于AMI的诊断价值比较则没有显著性差异（u=0.125，P&>0.05）。见表3。血清OXLDL、sICAM-1水平对于UAP病人也有较高的诊断价值，两者对于UAP的诊断效果也无统计学差异（u=0.130，P&>0.05）。见表4。而SAP病人血清OXLDL的AUCROC为0.675，无诊断价值，sICAM-1则仅有较低诊断价值，AUCROC为0.716，其灵敏度和特异度也较低，均为0.65。表3 AMI组两指标诊断价值的比较（略）表4 UAP组两指标诊断价值的比较（略）
　　3 讨论
　　细胞间黏附分子-1（ICAM-1）广泛分布于内皮细胞、单核细胞、中性粒细胞表面，但主要在内皮细胞、平滑肌细胞和纤维母细胞中表达，通过与白细胞上的相应配体结合，参与白细胞与血管内皮黏附并向血管外迁移、黏附心肌细胞、释放细胞毒的过程，是炎症反应的可信标志物［1］。 血清sICAM-1是膜表面成分，由蛋白酶裂解而来，其水平可直接反映血管内皮细胞表面黏附分子的表达。血清sICAM-1浓度与血管内皮细胞ICAM-1水平的变化是平行的，测定血清sICAM-1水平可作为评价内皮细胞上ICAM-1表达的间接指标［2］。
　　CHD的危险因素是可以导致血管内皮功能失调，ICAM-1表达增加，促使单核细胞黏附于内皮并迁移至内膜下形成巨噬细胞，巨噬细胞摄取氧化低密度脂蛋白胆固醇而转化为泡沫细胞，为AS的形成提供了条件［3］。BLANKERRBERG等［4］研究结果表明，黏附分子在AS病人脂纹和斑块中大量表达，并与动脉硬化的严重程度有关。因此，高水平的sICAM-1也是动脉粥样硬化性心血管病的独立危险指标之一［5］。MACIAS等［6］报道，黏附分子介导白细胞黏附增加，可促使斑块的不稳定，削弱斑块处的纤维帽，加速其破裂，并促使血栓形成，最终导致UAP和心肌梗死的发生。
　　本文结果显示，CHD病人血清sICAM-1水平明显高于对照组，AMI、UAP病人外周血sICAM-1水平明显高于SAP病人，且sICAM-1浓度随病情由轻（SAP）到重（AMI）呈明显的上升趋势，这与田景惠等［7］研究结果基本一致。提示ICAM-1在介导斑块处炎症反应的过程中可能担当重要角色。因此，sICAM-1水平变化在一定程度上反映CHD病人病情严重程度。另外，也有研究表明，sICAM-1增高是未来发生心肌梗死的预测指标［5］。

转贴于 　　OXLDL是泡沫细胞形成的关键，泡沫细胞的形成是AS进程中最重要的病理学标志，是早期AS形成的关键因素。OXLDL具有极强的细胞毒性，可使血管内皮细胞坏死脱落，有利于单核细胞浸润，促使局部AS形成。OXLDL诱导内皮细胞表达多种黏附分子，使黏附于内皮细胞的单核细胞增多，并促使单核细胞向泡沫细胞的转化，浸润到斑块肩部，形成不稳定斑块。本文结果显示，CHD病人血清OXLDL与sICAM-1水平分别呈明显正相关，提示OXLDL可诱导sICAM-1的上调表达。AS的病理研究显示，OXLDL在AS斑块内尤其是斑块的肩部大量聚集，是晚期斑块脂质核心的主要组成部分，且OXLDL在斑块内的表达程度与斑块稳定性变化有密切关系［8］。另外，OXLDL以及细胞因子还可刺激单核巨噬细胞表达基质金属蛋白酶，增加纤维帽内细胞外基质的降解而削弱斑块纤维组织的完整性，从而使斑块不稳定［9］。HOLVOET等［10］认为，测定血浆OXLDL有助于CHD的诊断，且OXLDL是较年龄、高血压、糖尿病、吸烟等更强的独立危险因素，临床检测OXLDL有助于治疗效果观察及预后的判断。本文研究结果显示，AMI、UAP病人OXLDL水平明显高于SAP病人和对照组，SAP病人与对照组之间也有差异，提示OXLDL可能与疾病的严重程度密切相关。金振晓等［11］通过实验证实，血浆OXLDL水平是CHD严重程度的独立预报因素。
　　根据ROC曲线分析，AUCROC在0.7～0.9时有一定的准确度，AUCROC大于0.9时具有较高的准确度。本研究结果显示，血清OXLDL、sICAM-1在CHD各组病人中的AUCROC数值不同，AMI病人AUCROC分别为0.97、0.98，且具有较高的灵敏度和特异度。UAP病人AUCROC分别为0.94和0.92，其灵敏度和特异度较AMI病人低。而二者对SAP病人的诊断价值却不大，这可能与病情逐渐趋于稳定有关。血清OXLDL、sICAM-1浓度的动态变化对AMI、UAP具有明显的诊断价值和较高的准确度，其升高的程度可以作为炎症反应增强和病情严重的判断指标之一。因此，检测血清的OXLDL与sICAM-1水平对于CHD的诊断、治疗以及判断预后将具有一定的意义。

参考文献

1］杨剑梅. 细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1与冠心病研究进展［J］. 新疆医学， 2002，32（5）：51-53.

　　［2］HWANG S J， BALLANTYNE C M， SHARRETT A R， et al. Circulating adhesion molecules VCAM-1， ICAM-1 and E-select in carotid atherosclerosis and incident coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk In Communities （ARIC） study［J］. Circulation， 1997，96（12）：4219-225.

　　［3］NASUNO A， MATSUBARA T， HORI T， et al. Level of soluble E selection and ICAM-1 in the coronary circulation of patients with stable coronary yartery disease:association with the severity of coronary atherosclerosis ［J］. J Heart， 2002，43（2）：93-101.

　　［4］BLANKERRBERG S， BARBAUX S， TIRET L. Adhension molecules and atherosclerosis［J］. Atherosclerosis， 2003，170（2）:191-203.

　　［5］LUC G， ARVEILER D， EVANS A， et al. Circulating soluble adhesion molecules ICAM-1 and VCAM-1 andincident coronary heart disease：the PRIME Study［J］. Therosclerosis， 2003，170（1）：169-176.

　　［6］MACIAS C， VILLAESCUSA M A. Overlaping patterns of activation of human endothelial cells by interleukin-1，tumor necrosis factor and immune interferon ［J］. Immumo， 2003，56（1）:137-144.

　　［7］田景惠，刘成玉，李冬，等. 冠心病病人血浆细胞间黏附分子-1水平变化［J］. 齐鲁医学杂志， 2006，21（6）：479-484.

　　［8］韦立新，唐庆贺，孙璐，等. 人体冠状动脉粥样硬化斑块中氧化低密度脂蛋白和新生血管与斑块稳定性的关系［J］. 中华病理学杂志， 2006，35（3）：138-141.

　　［9］LANDMESSER U， HARRISON D G. Oxidant stress as a marker for cardiovascular events; ox markers the spot［J］. Circulation， 2001，104:2638-2640.

　　［10］HOLVOET P， MERTENS A， VERHAMME P， et al. Circulating oxidized LDL is a useful marker for identifying patients with coronary artery disease［J］. Arterioscler Thromb VascBiol， 2001，21（5）:844-848.

　　［11］金振晓，赵蕾.血浆低密度脂蛋白水平是冠心病严重程度的独立预报因素［J］. 心脏杂志， 2006，18（2）：201-204.