【关键词】 脑缺血
关键词: 脑缺血;预处理;发展
0 引言
缺血预处理和缺血耐受现象最早是由Murry等于1986年在犬心肌缺血模型中发现的.1990年Kitagawa等证实该现象同样存在于大脑，随后更多的实验证实了缺血耐受现象的器官普遍性［1］ .缺血耐受现象即事先给予一亚致死性的脑缺血（缺血预处理），可减轻其后发生的致死性脑缺血带来的损害.随着研究的深入，脑缺血预处理的概念逐渐拓展，预处理的方法不再仅限于脑缺血，而是涵盖了许多“亚毒性”的侵害性物质或措施.有关预处理机制的研究也是当前的热点之一.
1 脑缺血预处理方法
预处理对脑缺血的保护作用和脑保护二者间的根本区别在于:脑保护应用的是保护性药物或措施，这些药物及措施一般情况下不会侵害脑，而预处理所应用的药物或措施其本身即是有害的，但在预处理中应用的是这些有害物质的“亚毒性”量，从而刺激机体发生一系列变化，对继之而来的脑缺血产生保护作用.预处理方法多种多样，许多刺激都可以行预处理.
1.1 化学预处理 化学预处理包括了许多在脑缺血/再灌注损伤过程中起作用的化学物质，如造成兴奋性神经毒性作用的兴奋性氨基酸，造成炎性损害的许多炎性介质IL-1β，TNF-α等等，还有一些能引起的脑缺血损害的物质，如脂多糖、3-硝基丙酸、凝血酶、内毒素等.这些物质的毒性使其临床应用受到了很大的限制，因此有人提出了药物预处理的概念.
1.2 药物预处理 药物预处理即应用药物模拟或诱导一些活性物质，如腺苷等，而起到预处理作用.关于药物预处理，本实验室进行了一系列的研究.首先证实了吸入麻醉药异氟醚的预处理效应并对其量效、时效关系进行了研究［2］ ，并且参附注射液与异氟醚联合应用可明显增强后者的预处理效应［3］ .阿片类药物也可能具有诱导脑缺血耐受的作用［4］ .
1.3 预处理措施 已证实脑皮层扩散性抑制是有效的预处理措施，随后的研究表明缺氧，非致死性高热，低温，适度脑水肿均可诱导脑缺血耐受，但这些在临床上应用的可能性均较小.本实验室致力于寻找临床适用的预处理方法，分别在兔脊髓缺血及大鼠大脑中动脉阻闭模型中证实了高压氧的预处理效应［5，6］ .
2 预处理效应的机制
预处理效应机制的研究经历了由大体水平到细胞水平再到分子水平的发展过程，但目前对其机制尚无一系统认识.一般认为预处理诱导脑缺血耐受分早期效应与延迟性效应，早期效应发生于处理后数小时，其机制与腺苷受体、ATP依赖K+ 通道开放有关，延迟性效应发生于处理后1～7d，与诸多基因表达的增强或受抑有关，包括HSP、脑源性神经营养因子（BDNF）、细胞因子、抗氧化酶等［7］ .
当前预处理机制研究的重点在于其分子机制.即刻早期基因、自由基、细胞代谢产物、凋亡相关基因、兴奋性神经递质以及δ、μ阿片受体等都在其中扮演重要角色.缺血与缺氧预处理都可增加脑乳酸生成并促进神经元对乳酸的利用，这被认为是此两种预处理方法作用的共同途径［8］ .高压氧和吸氧都可引起自由基生成增加，自由基清除剂可削弱二者的预处理效应，说明自由基在诱导脑缺血耐受中起了作用.有关凋亡相关基因的研究证实了抗凋亡基因bcl-2与促凋亡基因bax间的关系变化在预处理效应的发生中起着关键作用［9］ .
目前对信号转导系统的研究有许多，证实缺血、皮层扩散抑制等预处理均可引起PKCα，δ等亚单位向细胞膜聚集，增强PKC介导的细胞内信号转导［10］ ;IP3 也是重要的第二信使，预处理可减少IP3 结合容量甚至使IP3 受体蛋白水平下调，而抑制IP3 介导的信号转导通路.还有p44/42MAPK（丝裂原激活蛋白激酶）信号转导通路、Ca2+ 介导的细胞信号转导系统也随预处理而发生变化，为适应随后的缺血性损害奠定基础
［11］ .
NFκB（核因子κB）是多种基因的促动因子，NFκB的p65亚单位磷酸化而具备活性被认为是耐受形成的重要条件.但NFKP是否为预处理效应的必经之路，尚在探讨之中［12］ .
不同的预处理方法可能侧重于不同的作用途径.如脂多糖预处理过程中内源性NOS起着主要作用，而3-硝基丙酸预处理中NO的合成则无明显变化［13］ .各种作用途径如何交叉重叠，现在还不清楚.预处理对神经细胞的保护作用甚至突破了传统的神经元不可再生的观念.研究发现缺血预处理可刺激齿状回神经干（原）细胞增殖、分化产生新的神经元，它可能还引起反应性的突触增生，恢复遭受缺血损害的细胞传导通路［14］ .
脑缺血耐受的发现为人们对脑缺血防治的认识开辟了新的领域.脑缺血预处理的研究重点是发现更多、更好、更适用于临床的预处理方法，而随着预处理效应机制研究的不断深入，也为研究工作者提供了许多有关预处理方法的新思路.我们证实了长时间吸100%氧可诱导脑缺血耐受［15］ ，并发现电针刺激穴位可诱导脑缺血耐受［16］ .脑缺血预处理研究已逐步由动物实验向临床观察发展，短暂性脑缺血发作（TIA）对中风的预处理作用正在观察研究之中.另一方面，缺血预处理现象已被发现在其它许多器官都存在，如肝、小肠、骨骼肌、肾脏和肺等等［1］ ，而且存在交叉缺血耐受现象，如肾、骨骼肌的短暂性缺血可减轻冠状血管阻塞所致的心肌梗死灶的容积［17］ .因此，我们有理由相信脑缺血预处理的研究定然会继续带给我们更多的惊喜.
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