作者：孙焱芫 熊利泽 卢保华 郑玉 郑恒兴
【关键词】 咪唑安定
关键词: 咪唑安定;麻醉，硬膜外;镇痛
摘 要:目的 探讨咪唑安定与芬太尼、氟哌啶及氟哌合剂（氟哌啶与哌替啶）配伍作为硬膜外辅助用药镇静、镇痛及预防术中不良反应的效果. 方法 ASA II～III行择期腹部手术患者80例，按辅助用药不同随机分为4组（n=20）:氟哌合剂组（DP）、咪芬（MF）、咪哌（MP）合剂组及咪唑安定与氟哌合剂联合用药组（MDP）.术前了解患者对镇静的要求，于硬膜外麻醉首剂量5～10min后静脉给药，术中观察并记录给药后10min内的BP，HR和SpO2 变化，患者镇静程度，不良反应发生率，并于术后随访患者对术中情况有无遗忘及对麻醉效果的评价. 结果 69%患者对术中镇静有明确要求;4组辅助用药对循环呼吸的干扰无差异.达到Ramsay4级镇静所需时间MF:（1.5±1.0）min，MP:（1.7±1.1）min，MDP:（3.5±2.0）min、明显短于DP组:（5.8±2.8）min（P&<0.05）;而MDP组维持4级以上镇静的作用时间是（115.7±16.8）min显著长于其他3组［MP:（80.0±32.1）min;DP:（68.0±49.5）min;MF:（56.4±19.1）min］（P&<0.05）;伍用咪唑安定的3组患者产生遗忘作用高于DP组，且患者的满意度相对较高（P&<0.05），但各组术中牵拉反应发生率无差异，MP与MDP组舌后坠发生率较高（P&<0.05）. 结论 硬膜外麻醉时咪芬合剂是1～2h手术的最佳辅助用药，咪氟哌联合用药适用于镇静需求高，时间&>2h的手术.咪氟合剂具有起效快，减少术中不良记忆，对循环呼吸干扰小，提高麻醉满意率的优点.
Keywords:midazolam;anesthesia，epidural;analgesia
Abstract:AIM To investigate the sedative，analgesic and preventive effects against side-effects of intravenous adminis-tration of midazolam（M）with various combinations in pa-tients undergoing abdominal surgery under epidural anesthe┐sia.METHODS 80ASA II～III patients，scheduled for elective abdominal surgery were randomized into four groups:Group DP，droperidol5mg+pethidine100mg as1U;Group MF，midazolam4mg+fantanyl0.1mg as1U;Group MP，midazolam4mg+pethidine100mg as1U and Group MDP，DP1U+midazolam4mg.All the drugs were intravenously injected5～10min after the first dose of epidu-ral local anesthetic.The dose of various combinations was se-lected to reach sedation degree of Ramsay4.The patients’requirement for sedation was asked preoperatively.The blood pressure，heart rate and SpO2 were monitored，the de-gree of sedation and the side-effects were recorded during the operation.The patients were visited to evaluate the effect of amnesia and satisfaction of anesthesia.RESULTS 68%pa-tients had the clear requirement for sedation during the oper-ation.There were no differences in the changes of blood pressure，heart rate，SpO2 in all four groups.As for the time reaching Ramsay4of sedation degree，Group MF was（1.5±1.0）min，MP（1.7±1.1）min and MDP（3.5±2.0）min was faster than that of group DP（5.8±2.8）min（P&<0.05）.The sedative time above Ramsay4in Group MDP（115.7±16.8）min was longer than those in the other three groups ［MP:（80.0±32.1）min，DP:（68.0±49.5）min and MF:（56.4±19.1）min］（P&<0.05）.The groups in which midazolam was used had better amnesia effect and higher pa-tient satisfaction.However，no obvious difference was found in the incidence of responses to surgical exploration.There was a higher risk of falling tongue in groups MP and MDP than in other groups.CONCLUSION Midazolam combined with fentanyl is the most effective combination to supplement epidural anesthesia for1～2h operations.MF combination has the advantages of rapid onset time，remarkable amnesia，low interference in circulation and respiration and improved satisfaction of anesthesia.If the procedure lasts for more than2h and deeper sedation is required，the MDP combina-tion is indicated.
0 引言
硬膜外麻醉是临床常用的麻醉方法之一，由于其阻滞范围和深度受多种因素限制，常需辅以催眠、镇痛药物达到镇静、减轻牵拉反应、恶心等不良反应的目的.常用的静脉辅助药包括:氟哌啶-哌替啶合剂（氟哌合剂）、氟哌啶-芬太尼合剂及异丙嗪-哌替啶合剂等，虽然取得一定效果，但仍有副作用且遗忘作用差.咪唑安定是一种新型苯二氮卓类镇静药物，起效快、耐受性好、无蓄积作用，尤其催眠、抗焦虑作用强有可靠的顺行性遗忘作用［1］ .与其他催眠镇静及麻醉性镇痛药具有协同效应，其中咪唑安定与阿片类药物可能通过耦联的第三信使（G蛋白）在两种受体之间相互作用，使两者用药减少75%［2］ .我们采用咪唑安定分别与芬太尼、哌替啶及氟哌合剂配伍，辅助用于硬膜外麻醉，与常用的氟哌合剂比较，探讨其镇静、镇痛及预防术中不良反应的效果.
1 对象和方法
1.1 对象 选择行胆囊、胃和肾切除等中上腹部手术患者80（男38，女42）例，ASA II～III级，年龄25～68岁，根据术中辅助用药不同随机分为4组（每组20例）①氟哌合剂组（DP）:氟哌啶5mg+哌替啶100mg为1U;②咪芬合剂组（MF）:咪唑安定4mg+芬太尼0.1mg为1U;③咪哌合剂组（MP）:咪唑安定4mg+哌替啶100mg为1U;④咪氟哌组（MDP）:咪唑安定4mg+氟哌合剂1U.辅助用药量为1/4～3/4U，以患者镇静程度达到Ramsay4级为标准［3］ .各组患者年龄、体质量、手术时间和手术种类无差异.
1.2 方法
1.2.1 麻醉 全部患者术前30min肌注.0.1～0.2g鲁米那.常规经T8～9 或T9～10 椎间隙行硬膜外穿刺置管，注入20g L-1 利多卡因5mL为试验剂量，5min后无腰麻症追加7～10mL，5～10min后测阻滞平面满足手术要求，静脉分次给予辅助药物1/4～3/4U，术中以20g L-1 利多卡因或7.5g L-1 布比卡因维持硬膜外阻滞.于给药前开始面罩吸氧（3～5L min-1 ），维持至术终.术中改全麻者不计入本研究.
1.2.2 观察指标 ①术前访视患者时了解患者对术中镇静的要求:按无知晓、朦胧、清醒或无所谓选择.②观察辅助用药对循环呼吸的影响.记录给药时及10min内最低的收缩血压（SBP）、舒张血压（DBP）、心率（HR）及脉搏血氧饱和度（SpO2 ）.③术中连续监测患者镇静程度，参照Ramsay镇静分级标准［3］ :I级，患者烦躁不安;II级，安静合作，定向准确;III级，仅对指令有反应;IV级，入睡，轻叩眉间反应敏捷;V级，入睡，扣眉间反应迟钝;VI级，入睡，对刺激无反应（Ramsay1974）.并于给药后30和60min向患者了解职业、家庭等一般情况并记录.④观察并记录术中发生的牵拉反应、恶心、躁动及舌后坠等不良反应及发生时间.⑤术后随访患者对术中不良反应及交谈内容的回忆并请患者按优、良、中、差对麻醉效果做出评价.
统计学处理:数据以x ±s和例数表示，应用方差分析、秩和检验做组间比较，对顺行性遗忘比例和患者评价优秀率进行相关性分析.
2 结果
2.1 术前镇静要求 术前访视80位患者有69%对镇静有明确要求，其中22%要求术中完全不知晓，46%希望意识朦胧，有22%患者表示无所谓，仅9%的患者要求术中保持清醒.
2.2 术中生命体征的变化 4组药物均可使患者血压下降10%～20%，心率下降5%～15%，SpO2 下降小于5%，各组组间比较无显著差异（Tab1）.
表1 辅助用药对相关生命体征的影响 略
2.3 术中镇静程度 4组药物使患者达到及维持Ramsay4级以上镇静的时间不同（Tab2），伍用咪唑安定的MF，MP及MDP组起效速度显著快于DP组，其中MP和MF组亦明显快于MDD组（P&<0.05）;而MDD组达到4级以上镇静程度的时间明显长于其他3组（P&<0.01），按时间排列为MDP&>MP&>DP&>MF组，其中MF组与MP组比较亦有统计学差异（P&<0.05）.
2.4 术中不良反应顺行性遗忘及对麻醉效果评价 伍用咪唑安定的3组发生顺行性遗忘比例明显高于DP组，同时患者的优秀评价率也高（P&<0.05），两者之间高度正相关（r=0.9889，P&<0.05）.各组牵拉反应发生率无显著差别，但MP组有3例发生恶心，2例躁动，而且与MDP组的舌后坠发生率明显高于MF及DP组（P&<0.05，Tab3）.
表3 4组患者术中不良反应、遗忘的发生率及患者的评价 略
3 讨论
随着生活水平的改善，人们对麻醉质量的要求日趋提高.重视患者的要求和感受已成为麻醉医师工作中不容忽视的部分.术中疼痛、恶心及紧张，不仅引起患者生理上的不良反应，还会造成暂时或永久的心理伤害，术前调查证实近70%的患者有明确的镇静要求.咪唑安定单次静脉注射后分布半衰期是安定的1/2;消除半衰期仅为安定的1/10.血浆浓度达到75～100μg L-1 即产生抗焦虑和镇静作用，并会出现顺行性记忆缺失.且有报道证实此剂量无明显呼吸循环抑制［1］ ，本研究结果表明，伍用0.02～0.04ng kg-1 咪唑安定的3组患者入睡的时间明显短于氟哌合剂组，且80%～95%发生了顺行性遗忘，相对患者评价的优秀率也较高.4组药物对血压、心率和脉搏氧的影响无显著差异.
目前咪唑安定除作为术前用药、ICU患者的镇静外［4，5］ ，主要用于全麻诱导和维持，已证实通过与硫喷妥钠、异丙酚、氯胺酮及阿片类药物的协同作用，达到增效、减小毒性、降低费用和利于恢复的目的［2，6］ .咪唑安定和布比卡因联合用于硬膜外腔术后镇痛，尚可提高镇痛、镇静效果［7］ .另外咪唑安定可抗惊厥和增大利多卡因、布比卡因等常用局麻药的LD50 ，从而具有预防局麻药中毒的作用［8］ ，因此适宜作为局部和区域阻滞的辅助用药，这方面虽偶有报道［9-13］ ，但尚无与其他药配伍的有关作用时间、强度及副作用方面的系统观察.本研究通过80例临床观察证实，咪芬合剂的镇静深度（Ramsay4～5级）、时间（约60min）与氟哌合剂相似，且舌后坠等副作用发生率低，可认为是1～2h手术辅助用药的最佳选择.本研究采用的咪芬合剂容积为6mL，便于配伍和给药，对体质量在40～70kg之间的患者推荐剂量为2～4mL.体质量较大者，或无术前用药者可增加用药1～2mL.咪唑安定与氟哌合剂联合使用时，患者镇静深度（Ramsay4～6级）和镇静时间（约120min）明显加深延长，在吸氧、监测呼吸功能的前提下适用于镇静需求高，手术时间长（&>2h）的手术;而咪哌合剂使用时副作用发生率较高，不推荐使用.
需要注意咪唑安定镇静作用强且与多种药物有协同作用，术前应充分了解患者的服药史，术中严密观察患者，及时处理不良反应.老年人、肝肾功能障碍者建议减少用量［1］ .
参考文献
［1］Liang R，Huang B.Anaesthetic application of midazolam ［J］.Guangxi Yixue（Guangxi Med J），1999;21（2）:257-259.
［2］Vinik HR.Intravenous anaesthetic drug interactions:Practical applications ［J］.Eur J Anaesthesiol，1995;12（Suppl11）:13-19.
［3］Ramsay MA，Savege TM，Simpson BR，Goodwin R.Controlled scdation with alphaxalone-alphadolone ［J］.Br Med J，1974;22（2）:656-659.
［4］Naguib M，Samarkandi AH.The comparative dost-response ef-fects of melatonin and midazolam for premedication of adult pa-tients:A double-blinded，placebo-controlled study ［J］.Anesth Analg，2000;91（2）:473-479.
［5］Young C，Knudsen N，Hilton A，Reves JG.Sedation in the in-tensive care unit ［J］.Crit Care Med，2000;28（3）:854-866.
［6］Eger EI，White PF，Bogetz MS.Clinical and economic factors important to anaesthetic choice for day-case surgery ［J］.Phar-macoeconomics，2000;17（3）:245-262.
［7］Nishiyama T，Matsukawa T，Hanaoka K.Continuous epidural administration of midazolam and bupivacaine for postoperative analgesia ［J］.Acta Anaesthesiol Scand，1999;43（5）:568-572.
［8］Xie WB，Dai TJ.Effect of midazolam on LD50 of local anaesthet-ic ［J］.Xuzhou Yixueyuan Xuebao（J Xuzhou Med College），1998;18（4）:266-268.
［9］Liu XS，Yin J，Gu EW.Observation of midazolam on supple-ment epidural anesthesia in cholecystotomy ［J］.Anhui Yike
Daxue Xuebao（Acta Univ Med Anhui），1999;34（3）:231-232.
［10］Zheng HX，Ji GL，Zhang YM，Li J，Shi YX，Gong H，Du RP，Wu L.Comparative study on combined spinal-epidural anesthe-sia in complete hystereclomy ［J］.Di-si Junyi Daxue Xuebao（J Fourth Mil Med Univ），1999;20（10）:880-882.
［11］Ji GL，Li MM，Gong G，Hu WN，Wang Q，Zeng XL.Compar-ision of continuous epidural infusion of fentanyl and morphine in management of postoperative aralgla ［J］.Di-si Junyi Daxue Xuebao（J Fourth Mil Med Univ），1999;20（4）:354-356.
［12］Yeh CC，Yu JC，Wu CT，Ho ST，Chang TM，Wong CS.Tho-racic epidural anesthesia for pain relief and postoperation recov-ery with modified radical mastectomy ［J］.World J Surg，1999;23（3）:256-261.
［13］Kennedy PT，Kelly IM，Loan WC，Bond CS.Conscious seda-tion and analgcsia for routine aortofemoral arteriography:A prospective evaluation ［J ］.Radiology，2000;216（3）:660-664.转贴于