关于钙拮抗剂尼群地平的合成新工艺

作者：张邦乐　何炜　李晓晔　朱玉屏


【关键词】 钙拮抗剂
　　关键词: 钙拮抗剂;1，4-二氢吡啶类化合物;尼群地平;合成
　　
　　0 引言
　　二氢吡啶类钙拮抗剂是钙拮抗剂中研究最活跃，近几年来新品种上市最多的一类［1］ .尼群地平（Nitrendipine，1）属第二代二氢吡啶类钙拮抗剂，主要用于高血压和冠心病的治疗，我国已将其审批列入国家药典并投放市场.我们以双乙烯酮为原料，采用两个“一锅煮”，经文献报道的改良Hantzsch吡啶合成法［2-4］ 进行了尼群地平的合成研究.
　　
　　1 实验资料
　　实验所用试剂除二氧六环（CP级）、三乙胺（CP级）、浓硫酸（AR级）外，均为工业品.TJ-27030红外光谱仪;XRC-显微熔点测定仪;UV-330型紫外可见光光度计.
　　1.1 合成路线
　　1.2 制备过程
　　
　　1.2.1 3-氨基-2-丁烯酸甲酯（3） 250mL三颈瓶中加入甲醇16g，三乙胺0.1mL，搅拌混匀，水浴加热到75℃，然后慢慢滴加双乙烯酮42g.约需1.5h，反应温度控制在80℃左右.滴加完毕后升温到95℃左右搅拌3～4h（薄层层析检测终点）.然后将上述反应混合液冰浴冷却至0～3℃，搅拌下通入氨气反应并保持内温10℃左右.反应7h后冷却静置.待大量结晶析出后快速抽滤，洗涤得白色固体（3）46.7g.mp（熔点）83～84℃（文献82～83℃），总收率81%.
　　1.2.2 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯（5） 250mL三颈瓶中加入乙醇23g，三乙胺0.1mL，混匀，搅拌下水浴加热到75℃，慢慢滴加双乙烯酮42g.约需1～1.5h，反应温度始终维持80℃左右.滴加完毕后升温到95℃左右搅拌3～4h（TCL检测终点）.冷却备用.将上述反应混合液冰浴冷却到0℃，搅拌下缓慢滴加浓硫酸10mL，温度控制在3℃以下.滴加完后加入干燥磨细的间硝基苯甲醛76g，搅拌反应8h（反应温度控制于10±2℃）.静置，抽滤，水和冰乙醇洗涤，得白色晶体93g.mp（熔点）107～109℃（文献［3］ mp108～109℃），两步总收率70.7%. 转贴于 　　1.2.3 （±）2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯（尼群地平，1） 100mL圆底烧瓶中加入7.8g化合物5，3.6g化合物3和30mL二氧六环，搅拌下升温使之溶解，避光回流5h.回收二氧六环，抽滤.乙醇重结晶得亮黄色结晶1，9.6g.产率89%，mp（熔点）158～158.5℃（文献［3］ 158～159℃，产率:81%;药典标准mp156～159℃）.其鉴别、薄层层析、紫外吸收、含量测定等项目均达国家药典标准.
　　2 讨论
　　该工艺路线操作简便，合成中间体酯2，4不经减压蒸馏纯化直接用于下步反应，在含酯2的母液中通氨后静置使3以结晶析出，避免了文献减压蒸馏、萃取等繁琐苛刻的后处理条件;合成5时将文献报道的硫酸催化代替氯化氢引入生产环节，从而使整个过程条件温和，工序缩短，降低了成本并减少了环境污染;环化反应中以二氧六环代替乙醇做溶剂，提高了产率且缩短了反应时间.该路线所得产品保持三步法优点，同样易于精制，放大试验后收率稳定，质量达国家药典（一九九五年版）标准，是一种适用可行的合成方法.
　　参考文献:
　　
　　［1］翁玲玲，郭 丽.国外正在研制的钙拮抗剂［J］.中国药学杂志，1995;30（5）:303-305.
　　［2］Meyer VH.Nimodipine:synthesis and metabolic pathway ［J］.Arzneim Forsch/Drug Res，1983;33（1）:106-108.
　　［3］Zhang QN，Jia XM，Zhang EQ.Improved synthesis of Ni-trendipine ［J］.Chin J Pharm，1992;23（4）:154-155.
　　［4］陈 新.二氢吡啶类钙拮抗剂的合成工艺研究［J］.药学进展，1990;14（3）:145-149.转贴于