伊马替尼联合高三尖杉酯碱治疗初诊慢性髓细胞性白血病疗效观察

　　　　　　作者：李玉峰 丁帮和，朱家斌，刘定胜，陈宝安

【摘要】 目的： 观察伊马替尼联合高三尖杉酯碱(HHT)治疗初诊慢性髓细胞性白血病(CML)的疗效和毒副反应。方法： 33例CML患者随机分为2组，伊马替尼联合HHT治疗17例(IM+HHT组)，单用伊马替尼治疗16例(IM组)，观察不同时段的血液学和细胞遗传学反应率。结果： 两组患者治疗3个月时的血液学缓解率和治疗6个月时的细胞遗传学反应率无显著差异，但治疗12个月时IM+HHT组的完全和部分细胞遗传学反应率高于IM组。两组间非血液学毒性和3级以上血液学毒性发生率无显著差异。 结论： HHT和伊马替尼的抗CML效应有协同作用，两者联合使用可提高初诊CML患者的细胞遗传学反应率。

【关键词】 慢性髓细胞性白血病; 伊马替尼;　高三尖杉酯碱; 疗效

酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是治疗慢性髓细胞性白血病(CML)的有效药物，单用伊马替尼可使80%以上的初诊CML患者获得细胞遗传学缓解[1]，但由于耐药的发生以及伊马替尼不能杀灭白血病性造血干细胞，故在维持治疗过程中部分患者的疗效可逐步消失，并且绝大多数患者停药后疾病将会复发。有研究[23]已证实，高三尖杉酯碱(HHT)治疗慢性期CML有确切疗效，研究[4]还发现HHT和伊马替尼有协同作用。作者观察了伊马替尼联合HHT治疗初诊CML的疗效和毒副作用，旨在探讨进一步提高伊马替尼疗效的方法。

　　1 资料与方法

　　1.1 资料

　　初诊CML患者33例，按全国第2届白血病治疗讨论会制定的标准诊断和分期[5]。33例患者随机分为两组：伊马替尼联合HHT组(IM+HHT组)17例，其中男9例，女8例，年龄17～60岁，中位年龄36岁;单用伊马替尼组(IM组)16例，其中男9例，女7例，年龄18～57岁，中位年龄35岁。两组患者的性别、年龄和Sokal危险指数均无统计学差异(P&>0.05)。

　　1.2 治疗方法

　　1.2.1 伊马替尼的使用 400 mg每日1次顿服，并按2006年NCCN的CML治疗指南调整伊马替尼的用量和处理毒副反应[6]。

　　1.2.2 HHT的使用 初诊CML患者先用羟基脲进行诱导缓解治疗，当外周血白细胞降到20×109L-1左右时改用HHT 1.5 mg·m-2静脉点滴，每日1次，持续7d为1个疗程，每月1个疗程直达血液学缓解。诱导缓解期间如白细胞升高，则加用适量的羟基脲口服。维持治疗使用方法同诱导缓解[2，7]。

　　1.3 Ph染色体测定

　　采用骨髓细胞短期(24 h)培养法， 使用吉姆萨染色显带， 显微镜下观察分析20个中期细胞，根据 《人类细胞遗传学国际命名体制 (ISCN，1991)》分析核型。

　　1.4 疗效标准

　　血液学缓解标准：依据文献[3]分为完全血液学 缓解(CHR)、部分血液学 缓解(PHR)和未缓解(NR)。细胞遗传学反应参见文献[6]，分为：完全细胞遗传学反应(CCR)，Ph 染色体阳性细胞消失;部分细胞遗传学反应(PCR)，Ph 染色体阳性细胞占1%～34%;微小的细胞遗传学反应(mCR)，Ph 染色体阳性细胞占35%～90 %;无反应， Ph 染色体阳性细胞仍占100 %或治疗前后无变化。主要细胞遗传学反应(MCR): Ph染色体阳性细胞为0～34%。

　　1.5 安全性评估

　　根据WHO毒性标准分级，以除恶心、呕吐和脱发外的3级非血液学毒性和4级血液学毒性为剂量限制性毒性。

　　1.6 统计学处理

　　两组间血液学缓解率、细胞遗传学反应率以及毒副作用比较采用χ2检验。

　　2 结 果

　　2.1 治疗3个月时血液学缓解率的比较

　　治疗3个月后两组患者血液学缓解率(CHR+ PHR)均为100%，两组间无统计学差异。

　　2.2 治疗6个月时细胞遗传学反应率

　　治疗6个月时，两组患者细胞遗传学反应率无显著差异，见表1。表1 治疗6个月时两组患者细胞遗传学反应率比较注：括弧中为例数2.3 治疗12个月时细胞遗传学反应率　表2结果表明，治疗12个月时IM+HHT组的CCR和PCR率高于IM组，但无显著差异;MCR率高于IM组，差异有显著意义，P&<0.05。表2 治疗12个月时两组患者细胞遗传学反应率比较注：括弧中为例数2.4 毒副反应

　　2.4.1 血液学毒性 两组患者3级以上严重血液学毒性反应发生率无显著差异，见表3。表3 两组患者3级以上血液学毒性反应发生率比较注：括弧中为例数

　　2.4.2 非血液学毒性 两组中各有2例发生肝脏酶学异常，其中3级以上肝酶异常每组各发生1例。IM+HHT组和IM组分别有4例和3例发生消化道反应，均为2级，发生率分别为23.5%和18.8%(P&>0.05)。两组中均无心脏毒性反应发生。

　　3 讨 论

　　CML患者造血干细胞中存在的由9号和22号染色体相互易位所形成的BCRABL融合基因，是CML恶性克隆发生、维持和进展的根本原因。BCRABL融合基因编码的具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白P210bcrabl可使多种重要的底物蛋白磷酸化，磷酸化后的底物蛋白可激活多种信号传导途径和下游靶点，使细胞的增殖、分化和凋亡发生紊乱而导致造血干细胞发生白血病转化，转化后的白血病细胞的增殖、凋亡仍依赖于P210bcrabl 的持续表达。因此，BCRABL融合基因及其编码的P210bcrabl 是治疗CML的理想靶点。伊马替尼是一种酪氨酸蛋白抑制剂，它通过抑制底物蛋白磷酸化而发挥显著的抗CML作用，目前已成为CML治疗的一线药物。由于伊马替尼仅在抑制酷氨酸激酶活性这一环节中发挥作用，对BCRABL融合基因的致白血病效应的全过程抑制不充分，因此，其疗效受到一定程度的限制。另外BCRABL融合基因的过度表达，ABL激酶突发以及MDR1基因及其产物P170mdr1过度表达可导致伊马替尼耐药性的发生，同时白血病干细胞也会对伊马替尼产生耐药。因此寻找进一步提高伊马替尼疗效的药物是CML治疗研究的一个重要方面，而多种药物联合使用以序贯抑制BCRABL融合基因发挥致白血病效应的各个环节，是提高伊马替马疗效的一个有效途径。

　　HHT作用于细胞蛋白合成的肽链延长阶段，通过干扰肽键的合成而发挥其抑制细胞蛋白合成的作用，是一种强有力的蛋白合成抑制剂。Chen等[4]研究发现，K562细胞株与浓度为300 nmol·L-1的HHT作用24、48和72h后，P210bcrabl 的水平分别下降到对照组的63%、24%和0.5%，但对酪氨酸激酶的活性无影响。K562细胞与伊马替尼作用后酪氨酸激酶的活性显著下降，但P210bcrabl水平无下降。伊马替尼和HHT序贯作用于K562细胞后，细胞的P210bcrabl 表达水平和酪氨酸激酶活性均明显下降，同时细胞的增殖能力以及克隆形成能力也明显下降。研究还发现，HHT对ABL激酶发生E255K和T315I突变形成的耐伊马替尼细胞株Ba/F3也有明显的杀灭作用。该研究还证实，耐伊马替尼细胞株的增殖依赖于Jak 信号传导通路的激活，而HHT可显著抑制Jak1和Jak2蛋白的表达[4]。以上研究表明，HHT和伊马替尼的抗CML效应有协同作用，而且两者间无交叉耐药情况，对伊马替尼耐药的白血病细胞也有杀灭作用。临床上HHT和伊马替尼的协同作用也得到了初步证实。O’Brien 等[8]先用HHT、α干扰素和阿糖胞苷三联治疗96例初诊CML，平均治疗16.5个月后有78例改用伊马替尼，这部分患者的5年生存率达88%。本研究对初诊患者即采用伊马替尼和HHT治疗，并以单用伊马替尼的患者为对照，因此，研究结果能更确切地反映HHT的疗效。本研究结果表明，伊马替尼联合HHT治疗在治疗6个月时细胞遗传学反应率有高于单用伊马替尼组的趋势，但无统计学差异;治疗12个月时，IM+HHT组的主要细胞遗传学反应率高于IM组，表明联合用药可提高治疗12个月时的细胞遗传学反应率。IM+HHT组治疗期间严重的血液学毒性和非血液学毒性未见明显增加。以上结果在临床上初步证实，HHT和伊马替尼在治疗CML中有协同作用。但本研究病例偏少，随访时间较短，也没有研究联合治疗对白血病干细胞的作用，这些都需要在进一步研究中加以解决。

参考文献

　[1]江倩，陈珊珊，江滨，等.甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病慢性期100例追踪观察[J].中华血液学杂志，2006，27(1):721726.

　　[2] 李玉峰，王春玲，丁帮和，等.高三尖杉酯碱治疗慢性粒细胞白血病的远期疗效观察[J].中华血液学杂志，2004，25(6):378379.

　　[3]O’BRIEN S，KANTARJIAN H，KEATING M，et al.Homoharringtonine therapy induces responses in patients with chronic myelogenous leukemia in late chronic phase[J]. Blood，1995，86(9)：33223326.

　　[4]CHEN R，GANDHI V，PLUNKETT W.A sequential blockade strategy for the design of combination therapies to overcome oncogene addiction in chronic myelogenous leukemia[J].Cancer Res，2006，66(22):1095910966.

　　[5]张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京：科学出版社，2007:134138.

　　[6]金润铭，徐佳伟.2006年 NCCN慢性髓细胞白血病治疗指南概要[J].继续医学教育，2007，21(4):3337.

　　[7]QUINTSCARDAMA A，KANTARJIAN H，GARCIAMANERO G，et al.Phase Ⅰ/Ⅱ study of subcutaneous homoharringtoninein patients with chronic myeloid leukemia who have failed prior therapy[J].Cancer，2007，109(2):248255.

　　[8]O’BRIEN S，GILES F，TALPAZ M，et al.Results of triple therapy with interferonalpha，cytarabine， and homoharringtonine， and the impact of adding imatinib to the treatment sequence in patients with philadelphia chromosomepositive chronic myelogenous leukemia in early chronic phase[J]. Cancer，2003，98(5):888893