他汀类药物治疗新进展

【关键词】 他汀类药物; 降脂作用;非降脂作用; HMGCOA还原酶抑制剂

1976年从真菌代谢产物中提取出第一个他汀类分子美伐他汀( meuastatin )， 标志他汀类药物的问世。此后分离及合成了一系列他汀类药物，目前全球开发的他汀类药物已有12个品种，包括洛伐他汀( 1ovastatin ) 、 辛伐他汀 ( simvastatin )、普伐他汀( p ravastatin )、氟伐他汀( fluvastatin) 、阿托伐他 汀 ( atorvastatin ) 、 匹伐他汀 ( pitavastatin ) 等。他汀类药物为 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A( 3  h ydroxy3  mathylg1utary1CoA，HMGCo A)还 原 酶 抑 制 剂 ( HMG CoA red ucase inhibitor，HRI )，HMG CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶， HRI主要过对HMG CoA 还原酶的抑制，使血清总胆固醇 ( total cholesterol，TC) 合成减少， 同时增加低密度脂蛋白( low density l i poprotei n， LDL) 代谢，降低血清中LDL胆固醇( LDLc) 水平， 并有降低甘油三酯 ( triglyceride，TG)、 升高高密度脂蛋白胆固醇( high density lipoprotein， HDLC)， 发挥其调脂功能。近年来研究表明，他汀类药物还存在广泛的调脂外作用。现结合文献报道综述如下。

　　1 对缺血再灌注的作用
　　
　　心肌缺血／再灌注损伤已成为阻碍缺血性心脏病治疗的主要难题， 尽早恢复缺血心肌组织的血流，减轻或防止再灌注损伤的发生仍是当今心血管研究的方向。心肌顿抑， 再灌注心律失常，微血管功能失调是主要的心肌缺血／再灌注损伤临床改变。氧自由基、 心肌能量代谢障碍、细胞凋亡等因素均参与其发病过程。有研究表明辛伐他汀可抑制炎症反应；并抑制败血症所致的心肌细胞凋亡；研究还发现辛伐他汀具有抗氧自由基作用［1］ 。目前对辛伐他汀在心血管疾病尤其在心肌缺血／再灌注损伤中的作用及机制研究很少， 因此， 辛伐他汀对心肌缺血／再灌注损伤的降脂以外的作用证据还有待于我们今后的基础和临床研究中提供直接证据。

　　2 对糖尿病肾病的保护
　　
　　在对糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）肾脏的保护作用，HRI除了传统的降脂作用外，还具有抑制系膜细胞增殖、 影响细胞外基质、改善内皮细胞功能、 调节肾脏血流、 保护足细胞、减轻肾小管间质损伤、抑制炎症反应等非降脂作用［2，3］，从而降低蛋白尿，改善肾功能，延缓DN肾小球硬化的发展，在 DN治疗中发挥重要作用 ；但是也存在着一些不良反应，如肝功能损伤、横纹肌溶解等。HRI 对 DN 的肾脏保护作用尤其非降脂作用及其机理还有待于更多动物研究及临床试验来进一步阐明，并将其更好的运用于临床 DN的防治中。

　　3 对骨质疏松症的影响

　　Sugigama［4］、等试验发现辛伐他汀和洛伐他汀能激活骨形发生蛋白（Bone morphogenetic phrotein2 Bmp2）的启动子，因BMP 一 2是 BMP 家族中的一员，它对成骨细胞分化和骨形成起重要的作用，从而进一步证实了他汀类药物的成骨作用， 同一实验中还发现普伐他汀对 BMP — 2的启动子无激活作用。 国内，一些体外试验表明辛伐他汀能够促进人的骨髓基质干细胞成骨分化，此种促进作用可能与辛伐他汀增加其分化过程中相关转录因子的活性，增强其分化过程中相关蛋白的表达，促进成骨细胞相关基因的表达有关［5］。

　　4 慢性心力衰竭

　　慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF) 是一种严重的临床综合征。发病机制尚未完全阐明， 目前认为在 CHF发生、发展和加重的过程中一直伴随着神经内分泌的过度激活， 多种炎性细胞因子的参与心室重构。 因此，CHF治疗模式已最初的强心、利尿及血管活性药物改善血流动力学阶段过度到阻止神经内分泌的过度激活和抑制炎性细胞因子的过度表达及逆转心室重构阶段。 近年来研究［6］表明他汀类药物具有抗氧化、抑制免疫炎症反应、调节一氧化氮合酶活性等，提示可能有益于CHF的治疗。

　　5 抗心律失常

　　Carnes CA，Siu CW［7］等研究发现他汀类药物能显著降低孤立性房颤患者复律后的复发率，可能与其降低炎症反应，减轻心房重塑， 改善复律后窦性心律的维持有关。

　　抗室性心律失常，有研究显示他汀类药物有降低急性心梗患者心室晚电位( Ventricular late potentials，VLP) 的发生率及Q T离散度(QT dispersion，QTd)，并与多种细胞因子及神经内分泌系统有关。

　　6 抗肿瘤作用

　　美国密歇根大学综合肿瘤中心研究人员［8］将1953名直肠癌病人，2015名未患病者对过去5年中所用药物进行了分析，结果证明，使用他汀类药物5年，可以使患直肠癌的风险降低50％以上， 即使用药者有家族癌症病史或其它危险因素，该类药物也可以降低其患直肠癌的几率。美国阿纳海姆的研究人员自1990年起对 34438名年龄在44 ～ 79岁、 当时未患癌症的男性进行随访。到2000年，所有人中患前列腺癌的共有 2074例。 其中晚期病例283例。 结果发现．长期服用他汀类药物可降低男性患晚期前列腺癌的风险46 ％。他汀类药物可通过影响细胞周期及血管形成，诱导细胞凋亡， 抑制肿瘤侵袭转移，联合增敏等作用，从而抑制肿瘤细胞增殖、转移、促进其凋亡发挥抗肿瘤作用。许多的体内外实验均证实，他汀类药物对胰腺癌、乳腺癌、人白血病细胞株HL  60细胞、前列腺癌、直肠癌、膀胱癌及黑色素瘤等多种细胞有明显抑制作用，且对人正常细胞影响不大。 是一种很有潜力的抗肿瘤药物。

　　7 对认知的影响

　　近年来大量研究发现［9］， 应用他汀类降脂药可以减少痴呆的发生。Dufouil 等对法国3 个城市的 9294例社区人群的队列研究表明， 校正年龄、 性别、 受教育程度和研究中心后，与未服用降脂药者相比， 服用降脂药者发生痴呆的风险降低39 ％(OR=0.6，95 ％CI 0.41～0 ．91) ； 高脂血症患者发生痴呆的风险显著增高(OR =1．43，95％CI1 ．03～1 ．99) 。校正潜在的混杂因素后，上述联系并未改变。它也有可能为我们提供降低 AD发病危险的方法。

　　8 抑制血小板聚集和血栓形成

　　血小板聚集在动脉血栓形成过程中起着重要的作用，他汀类药物抑制血小板聚集抗血栓作用基于以下几点原理：(1) 通过增加内皮NO的产生和生物利用来间接抑制血小板的聚集， (2) 他汀能降低氧化应激标记物表皮前列腺素 F2 水平，通过其抗氧化作用而抑制血小板聚集。 (3) 他汀除有抗血小板作用外还能作用于凝血系统产生抗血栓作用。 动物实验显示，洛伐他汀4mg/kg/d治疗2天可使离体小鼠主动脉的组织纤溶酶源激活物（tPA）活性增加3倍，而洛伐他汀增加 tPA活性归功于蛋白表达增加而非 tPA特异活性增加。Morishita ［10］ 研究表明， 应用阿托伐他汀治疗高胆固醇血症患者12周，使凝血因子Ⅶ活性和Ⅷ抗原分别下降了 13 ％和 12 ％。

　　9 抗多发性硬化

　　继 Kobashigaw ［11］等报道普伐他汀可降低心脏移植患者的免疫排斥反应这一里程碑的发现后，随后的大量研究证实其具有免疫调节 、抗炎和神经保护作用，可能对多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）等一些神经系统自身免疫性疾病有治疗作用，大量研究表明他汀类药物具有免疫调节作用，且与不同机制的免疫调节剂联用有协同作用，可能机制：抑制 T细胞的激活，抑制白细胞向中枢神经系统（Clentral nervous system，CNS）迁移，调节 Th1／ Th3细胞平衡，抑制炎性介质在CNS中的表达，诱导T细胞失能，神经保护作用，近期又有研究提示其还能促进髓鞘再生。

　　10 肺动脉高压

　　抑制血管内皮细胞增殖，他汀类药物可抑制肺动脉血管平滑肌的增殖［12，13］，通过降低动脉内皮细胞前内皮素1（ET l）基因的转录速率，有效抑制 ET1介导的血管收缩［14］，抑制 Rho基因而上调环氧化酶2( COX2 ) 的表达， 从而使前列环素生成增加［15］， 前列环素可使内皮细胞释放NO，NO又使前列环素生成增加，他汀类药物有抗增殖和抗炎反应的作用，已经有研究者［16］ 进行辛伐他汀用于治疗 PHT 的安全性和有效性研究。对1 6例患有原发性和继发性PHT患者进行治疗，开始剂量为辛伐他汀20mg／天， 随后增加到 40mg ／天， 随访1～3年，记录每一个患者6min步行距离 、 血流动力学和超声心动图测算的右心室收缩压，表明辛伐他汀治疗后患者的 6min步行距离 、心输 出量均有提高，而右心室收缩压降低 晚期患者生存率提高，没有发生肺功能 异常或明显的溶肌症状 。因此认为辛伐他汀用于治疗肺动脉高压比较安全。
　　
　　另外，他汀类药物是广泛用于临床的降血脂药物，是心血管疾病一级和二级预防最有效的治疗手段之一。尽管大多数人能很好地耐受这一药物，但极少数人也会出现严重的副作用而且，在人群中其降脂疗效存在明显的个体差异。这些差异与基因的多态性有关。Chasman等发现［17］包括细胞色素P450家族，SNP12和29的多态性与普伐他汀降脂作用密切相关，LDLr基因突变，目前研究发现LDLr基因突变与辛伐他汀疗效有关，而与阿托伐他汀则未见报道。脂质代谢相关基因及其它基因多态性也参与了他汀类药物的疗效个体性差异结语：目前他汀类药物的作用机制尚不明了，他汀类药物在心血管疾病治疗方面，甚至在感染性疾病、神经系统疾病、结缔组织类疾病等都有一些新的认识，一些新的作用靶标，如3-甲基-3，5二羟基戊酸。GGPP通路， RhoGTP酶尤其值得关注。但目前的许多研究尚缺乏循证医学证据，对此类药物的更深入认识将会为疾病的进一步诊断治疗代来广阔的前景。

参考文献

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