作者：祝玉慧，王海军，乔明琦，张惠云
【摘要】 目的 针对目前临床缺乏经前期综合征(PMS)肝气逆证疗效评价标准的现状，建立PMS肝气逆证疗效评价参考标准。方法 采用随机双盲对照多中心的方法，将356例PMS肝气逆证患者随机分为2组，一组为经前平组，另一组为安慰剂组，随访调查连续3个月经周期。第1、2个月经周期在随访观测的同时应用经前平颗粒、安慰剂，在治疗阶段处于“治疗中”，第3个月经周期停止用药，继续随访观察，处于“治疗后”观察阶段。以前期研究阶段中2个月经周期所收集的数据为“治疗前”阶段。利用症状严重程度每日记录量表(DRSP)，初步建立PMS肝气逆证疗效评价标准。结果 经前平颗粒和安慰剂对于PMS肝气逆证患者均具有治疗效果，经前平组疗效明显优于安慰剂组；DRSP可以作为疗效评价指标。结论 初步建立了PMS肝气逆证疗效评价参考标准，为PMS肝气逆证疗效评价行业标准的建立提供了重要工作基础。
【关键词】 经前期综合征；肝气逆证；疗效评价；经前平颗粒
Abstract：Objective Aimed at the problem that there is no curative effect standard of liver-qi invasion of premenstrual syndrome (PMS)， to construct the reference standard of curative effect evaluation for the liver-qi invasion of PMS. Method Curative effect evaluation research of Jingqianping granule was designed by the principle of random， double blind， contrast and multicentre. Three hundred and fifty-six patients with liver-qi invasion of PMS were pided into two groups randomly， one was Jingqianping granule， the other was placebo. Patients were given Jingqianping granule and placebo respectively for two menstrual cycles and followed–up for three menstrual cycles. The reference standard of curative effect evaluation for the liver-qi invasion of PMS was constructed with daily rating of severity of problems form (DRSP). Result Jingqianping granule and placebo have therapeutic effect on the patients with liver-qi invasion of PMS， and Jingqianping granule was better than placebo. DRSP can be used as indexes of curative effect evaluation. Conclusion The initial establishment of the curative effect evaluation criterion of PMS liver-qi invasion provides the important foundation for profession criterion’s establishment.
Key words：premenstrual syndrome；liver-qi invasion syndrome；curative effect evaluation；Jingqianping granule
现代流行病学研究表明，国外育龄期妇女经前期综合征(PMS)现患率为20%～40%，其中2%～10%的患者日常生活受到严重影响[1-2]；国内现患率为41.9%[3]。国外已有报道，PMS患者临床表现出不同症状类型，并且根据其情绪行为、躯体症状等特征进行分类，同时针对不同亚型选择不同药物具有较好疗效[4-8]。我们前期临床流行病学研究发现，肝气逆证是PMS重要亚型。国际上对PMS疗效评价已经进行了近20年研究，美国妇产科协会(ACOG)和精神病协会(APA)、世界卫生组织(WHO)国际疾病分类诊断标准(ICD-10)等先后提出PMS以及PMS严重类型PMDD诊断标准，但目前为止尚未有关于PMS亚型疗效评价标准的报道。
症状严重程度每日记录量表(DRSP)能反映PMS症状严重程度，可作为PMS肝气逆证疗效评价工具。本研究通过研究DRSP在经前平颗粒和安慰剂治疗前后疗效评价中的应用，筛选出对该病证患者疗效反应灵敏的指标，拟建立PMS肝气逆证疗效评价参考标准。
1 研究对象与方法
1.1 病例选择
1.1.1 经前期综合征诊断标准
患者自我报告月经前5 d期间具有下列症状之一，且已经存在3个月经周期：情绪低落或抑郁消沉，愤怒发火情绪失控，易激惹，焦虑，思维不清晰，乳房胀痛或触痛，腹胀，头痛，手足肿胀；患者具有可确认的社会或经济行为能力下降；月经期4 d内症状减轻或消失，且月经周期13 d内未再发作；预期上述症状在其后2个月经周期内再次重复出现；在没有服药、酗酒及摄入激素等情况下症状呈现。
1.1.2 经前期综合征肝气逆证诊断标准
主症：经前烦躁易怒，小腹胀或痛，胃脘胀痛；次症：失眠多梦，头痛，或嗳气吞酸，月经提前，性欲减低或厌恶房事，思想不集中，工作理家能力下降，疲乏，食欲亢进，饮食偏嗜，腰痛，与人争吵后易哭泣；舌脉：舌质淡红，苔薄白，脉弦。主症“经前烦躁易怒，甚则无端发火”必备，具备主症其他2项中任一项；具备次症中至少2项；结合舌象、脉象可做出诊断。
1.1.3 纳入标准
符合PMS诊断标准；符合肝气逆证标准；病情分级中度以上；年龄18～45岁；月经周期规律(23～35 d)；签署知情同意书；未参加其他药物临床试验。
1.1.4 排除标准
有明显兼挟与合并症者，以及痛经为主症者；并发痛经，经检查证实由盆腔炎、子宫内膜异位症、子宫肿瘤等所致者；生殖泌尿系统炎症患者；年龄18岁以下或46岁以上者；妊娠或哺乳期妇女。合并有心血管、肾脏和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者；服用避孕药、激素类、维生素类及其他治疗PMS药物者；过敏体质者。
1.1.5 一般资料
共研究386例PMS肝气逆证患者，脱落30例，资料完整的356例。患者年龄最小18岁，最大45岁，平均28岁；年龄分布：18～20岁38例，21～30岁185例，31～40岁101例，41～45岁32例；职业分布：工人48例，学生130例，干部86例，其他92例；受教育情况：小学1例，中学43例，大学283例，研究生29例。人群分布：济南125例(包括山东中医药大学78例和济南市中心医院47例)，广州46例，北京43例，太原41例，青岛49例，福州52例。
1.2 研究方法
疗效评价研究需要随访调查PMS肝气逆证患者连续3个月经周期。将356例PMS肝气逆证患者随机分为2组，一组为经前平组(241例)，应用经前平颗粒(批号Z20000127)，另一组为安慰剂组(115例)，应用安慰剂。经前平颗粒及其安慰剂均由扬子江药业集团有限公司提供。第1、2月经周期在随访观测的同时应用经前平颗粒或安慰剂，在治疗阶段处于“治疗中”。第3月经周期停止用药，继续随访观察，处于“治疗后”观察阶段。以我们前期研究阶段中2个月经周期所收集的数据为“治疗前”阶段。
疗效评价研究采用随机双盲对照多中心的原则，其中随机化与盲法实施由江苏省中医院国家中药临床试验研究中心协助完成。
患者第1次就诊时医生填写ACOG诊断标准；患者在3个月经周期里，分别于月经来潮后5～9 d及下次月经来潮前5 d每晚8:00－10:00填写DRSP。
1.3 统计学方法
经前平组与安慰剂组治疗前后比较采用K相关样本的秩和检验，组间比较采用独立样本秩和检验。
2 应用DRSP进行疗效评价结果
DRSP是美国州立精神病学研究所1990年研制用来测量月经前后症状变化严重程度的量表[9]，现在已广泛应用于PMS诊断及疗效评价，成为国际通用量表。本研究首次将其引入国内并建立中文版，通过流行病学调查进行修订，检验其效度、信度，并通过DRSP对PMS肝气逆证患者的药物干预测量评价应用，为国内PMS肝气逆证诊断和疗效评价提供客观的测量工具。
数据处理说明：“治疗前”选择前期研究段第1、2月经周期的数据；“治疗中”选择本阶段第1、2月经周期的数据；“治疗后”选择本阶段第3月经周期的数据。DRSP总分经前5 d总分治疗前、中、后及经前平组、安慰剂组疗效比较见表1～表3。表1 经前平组经前期DRSP总分治疗前、中、后秩和检验结果（略）
由表1可见，经前平颗粒治疗后，经前期5 d总分显著降低，提示经前平颗粒治疗PMS肝气逆证具有显著疗效，同时也说明DRSP量表中文版具有良好的反应度。表2 安慰剂组经前期DRSP总分治疗前、中、后秩和检验结果（略）
由表2可见，安慰剂治疗前后，PMS肝气逆证患者DRSP积分显著降低，提示安慰剂对于该病证患者有显著疗效，这从另一个侧面说明了该病证的病情程度与心理暗示关系密切。但是，从其对病情缓解的程度分析，治疗后安慰剂组的缓解程度明显差于经前平组。表3 经前平组与安慰剂组经前期DRSP总分治疗前、中、后同期比较结果（略）
表3统计结果显示，治疗前2组差异无统计学意义，提示2组具有可比性；治疗期间尽管经前平组病证积分较安慰剂组缓解程度高，但无明显差异；治疗后2组疗效差异有统计学意义。
3 依据DRSP建立PMS肝气逆证诊断和疗效评价标准
以上结果可以为DRSP用于PMS肝气逆证严重程度和疗效评价提供依据，DRSP经前期总分大于82分，可以认为其符合PMS诊断；大于82分，小于132分，认为PMS肝气逆证为中等程度；大于132分，小于182分，提示该病证为重度；大于182分，提示病情为极重。
用于疗效评价，治疗后经前期卵泡期变化小于50分，可以认为无效；治疗后经前期总分变化介于50～100分之间，提示有效；治疗后分值变化在100～150分之间，提示显效；治疗后分值变化在82分以内，提示痊愈。
4 讨论
陈氏[10]认为，中医疗效评价存在的主要问题是辨证标准、疗效评价方法不统一，或标准缺少证候计量，或证候计分不符合科学性原则，国家标准未被研究者采用等。陈氏等[11]认为，证的不标准化和诊断标准的不规范是影响疗效评价和提高可重复性的最大障碍。因此，统一化、规范化和研究方法合理化是中医疗效评价研究面临的重要问题。
近年来，中医界已经建立了一些量表用于中医证候的疗效评价，取得了一些进展，如林氏[12]运用人参注射液对中晚期恶性肿瘤化疗患者的生活质量量表ECOG评分进行了观察；王氏等[13]用疲劳评定量表、焦虑量表、抑郁量表、生活事件量表等对慢性疲劳综合征患者服用中药消疲怡神口服液的疗效进行了的观察；刘氏等[14]把量表和中医辨证结合起来研制了脾胃病辨证量表，并应用于临床，取得较好的效果。由于量表能够将一些难以测量的对象通过一些较为客观的条目量化而体现出来，因此，在中医证候疗效评价领域具有良好应用前景。同时，量表是中西医共同接受的测量工具，测评量表作为对软指标定量化、客观化评价工具，在国际上已得到医学界认可并广泛应用于临床研究。把量表方法学引入中医药现代临床疗效评价、把“望、闻、问、切”信息量化与中医辨证诊断结合起来建立中医证候疗效评价量表，无疑是中医疗效评价客观化的重要内容。
国际上PMS疗效评价主要通过一些自评量表完成的。日本研究人员以DSM-Ⅳ为蓝本研制了PSQ(The Premenstrual Symptoms Questionnaire)，用来筛选PMS并区分其严重程度[15]。加拿大研究人员根据DSM提出了PSST(The Premenstrual Symptoms Screening tool)[16]。有人综述了对115种PMS治疗药物的350个临床试验[17]，记录了65个不同评价量表。后来由Steiner &&Wilkins (1996) and Pearlstein && Stone (1998)通过对相关等级量表进行评述，推荐了几个信度效度较为理想的量表[18-19]，DRSP主要根据PMDD诊断条目而设计，诊断针对性较强。
经前平颗粒为针对PMS肝气逆证研制的中药新药，已获得国家新药证书，于2000年由扬子江药业集团有限公司生产上市。处方组成为：白芍、香附、川芎、柴胡、川楝子、半夏、枳壳、白豆蔻、木香、甘草。肝体阴而用阳，以白芍、香附两药一入血分，一入气分，白芍苦，酸，生用平肝降逆为胜，香附味辛，微苦，疏肝理气兼平肝之性，且用量较重，故为君药。川芎辅白芍平肝而止痛，柴胡助香附疏肝理气，川楝子苦寒性降，加强君药平肝之力，三药共为臣药。半夏和胃降逆以之呕，枳壳行气宽中以消胀，豆蔻行气健胃且入肺经佐金平木，木香通理三焦而擅除腹胀，以上四药共为佐药。甘草功用有二，调和诸药，是为使药，缓急止痛，兼臣药之用。上药相合共奏平肝理气、除胀止痛、和胃降逆功效。
本研究应用DRSP对PMS肝气逆证患者的疗效进行测评发现，经前平颗粒与安慰剂均有效，但经前平颗粒疗效优于安慰剂。说明DRSP可以用来对PMS肝气逆证进行疗效评价，同时提示，中文版DRSP具有良好反应度。以上研究通过DRSP建立了PMS肝气逆证临床诊断和疗效评价参考内容，该研究为PMS肝气逆证行业标准制定提供了可供选择的测量工具。
参考文献
[1] Silva CM， Gigante DP， Carret ML， et al. Population study of premenstrual syndrome[J]. Rev Saude Publica，2006，40(1)：47－56.
[2] Subhash C Bhatia， Shashi K. Diagnosis and treatment of premenstrual dysphoric disorder[J]. American Family Physician，2002，66(7)：1239－1248.
[3] 乔明琦，张珍玉，徐旭杰，等.经前期综合征证候分布规律的流行病学调查研究[J].中国中医基础医学杂志，1997，3(3)：31.
[4] Guy Abraham. Prevention Health Books. “Premenstrual Syndrome.” Healing with Vitamins[M]. Emmaus， PA：Rodale Press Inc.，1996.460.
[5] Inoue Y， Terao T. Fluctuating serotonergic function in premenstrual dysphoric disorder and premenstrual syndrome：findings from neuroendocrine challenge tests[J]. Psychopharmacology (Berl)，2007，190(2)：213－219.
[6] 乔明琦，张惠云，姜 坤.经前平颗粒多中心、随机双盲双模拟对照治疗PMS肝气逆证403例[J].中国新药杂志，2002，11(5)：389－392.
[7] Eriksson E， Ekman A. Escitalopram administered in the luteal phase exerts a marked and dose-dependent effect in premenstrual dysphoric disorder[J]. J Clin Psychopharmacol，2008，28(2)：195－202.
[8] Rapkin AJ， Winer SA. The pharmacologic management of premenstrual dysphoric disorder[J]. Expert Opin Pharmacother， 2008，9(3)：429－445.
[9] Endicott J， Harrison W. Daily Rating of Severity of Problems Form[M]. New York：New York State Psychiatric Institute，1990.
[10] 陈佑邦.中医病证诊断疗效标准[M].南京：南京大学出版社，1994.1－210.
[11] 陈明人，甘 淳.中医临床研究疗效评价的影响因素及其可信度问题思考[J].实用西医结合">中西医结合临床，2002，2(6)：57.
[12] 林丽珠.人参注射液在中晚期恶性肿瘤化疗中的协同作用[J].新中医， 1997，29(2)：19－21.
[13] 王天芳，刘雁峰，杨维益，等.消疲怡神口服液治疗慢性疲劳综合征的临床研究[J].北京中医药大学学报，1999，22(4)：56－58.
[14] 刘凤斌，方积乾，潘志恒，等.用于电脑专家诊断系统的脾胃病辨证量表的研制[J].中山医科大学学报，2000，21(4)：112－115.
[15] Takeda T， Tasaka K， Sakata M， et al. Prevalence of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder in Japanese women[J]. Arch Womens Ment Health，2006，9(4)：209－212.
[16] Steiner M， Macdougall M， Brown E. The premenstrual symptoms screening tool (PSST) for clinicians[J]. Arch Womens Ment Health， 2003，6(3)：203－209.
[17] Budeiri DJ， Li Wan Po A， Dornan JC. Clinical trials of treatments of premenstrual syndromes：entry criteria and scales of measuring treatment outcomes[J]. British Journal of Obstetrics and Gynaecology，1994，101：689－695.
[18] Steiner M， Wilkins A. Diagnosis and assessment of premenstrual dysphoria[J]. Psychiatric Annuals，1996，26：571－575.
[19] Pearlstein TB. Nonpharmacologic treatment of the premenstrual syndrome[J]. Psychiatric Annals，1996，26：590－594.