作者：杨国旺，富琦，徐咏梅，高珊，张青，赵文硕，王笑民
【摘要】 目的 探讨晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者凝血指标分布特点及与患者预后、中医证型和远期血栓性事件的相关性。方法 选取住院治疗的NSCLC患者进行回顾性调查，对其凝血指标应用SPSS13.0软件进行数据分析。结果 非晚期组患者出现1项和1项以上凝血指标异常的分别有10例(38.5%)和8例(30.8%)，而晚期组NSCLC患者分别为95例(71.4%)和77例(57.9%)，组间差异有统计学意义(P＜0.05)；血浆纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-dimer)的水平在晚期组和非晚期组患者中有显著差别。凝血指标中FIB和D-dimer的数值与晚期NSCLC患者的生存期成负相关(P＜0.05)。FIB水平和气虚证关系密切(P＜0.05)。血瘀证、气滞证与血凝状态关系密切，但只有前者有统计学意义(P＜0.05)。晚期组血栓性不良事件发生率较非晚期组为高。结论 晚期NSCLC患者普遍存在凝血功能异常，并且与不良预后密切相关，初步提示益气活血法可以作为中医药对凝血功能异常状态进行有效干预的方向之一。
【关键词】 非小细胞肺癌；凝血指标；血栓性事件；中医证型
Abstract：Objective To discuss the distribution of coagulation markers in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and the correlation of these markers with the prognosis of the patients， the TCM syndrome and the long-term thrombotic events. Method Hospitalized NSCLC patients were selected for retrospective investigation and the coagulation markers data were analyzed with SPSS13.0. Result There were 10 cases (38.5%) and eight cases (30.8%) with one or more abnormal coagulation markers in the non-advanced NSCLC group， while there were 95 cases (71.4%) and 77 cases (57.9%) in the advanced NSCLC group. There were significant difference between the two groups (P＜0.05). FIB and D-dimer levels showed significant difference between the advanced NSCLC group and the non-advanced NSCLC group as well. There was negative correlation between the values of FIB and D-dimer with the survival period of advanced NSCLC patients (P＜0.05). FIB level was closely related to the qi deficiency syndrome (P＜0.05). Blood stasis syndrome and gas stagnation syndrome were closely related to prothrombotic state， but only the former showed significant difference statistically (P＜0.05). The incidence of adverse thrombotic events was higher in the advanced NSCLC group than in the non-advanced NSCLC group. Conclusion Coagulation disorder is common among advanced NSCLC patients， which is closely related to poor prognosis. It is indicated that the method of benefiting vital energy and promoting blood can be used as one of effective TCM interventions in the treatment of coagulation disorder.
Key words：non-small cell lung cancer；coagulation markers；adverse thrombotic events；TCM syndrome
国内外多项研究结果表明，恶性肿瘤特别是晚期肿瘤常出现凝血功能异常，涉及凝血、纤溶等复杂病理变化，与肿瘤的发生发展有着密切关系，直接影响肿瘤患者预后。本研究回顾性分析了133例晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的凝血指标，旨在探讨凝血指标分布特点及与患者预后、中医证型和远期血栓性事件的相关性。
1 资料与方法
1.1 病例来源
选取2004年6月－2007年12月在本院肿瘤科住院治疗的资料完整的NSCLC患者为研究对象。
1.2 诊断标准
晚期NSCLC诊断标准参见《内科肿瘤学》[1]，中医证候诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[2]、普通高等教育中医药类规划教材《中医诊断学》[3]并结合专家经验制定。
1.3 凝血指标检测
凝血酶原时间国际标准化比值(INR)、凝血酶原活动度(R1)、血浆纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-dimer)、部分活化凝血活酶时间(APTT)，上述5个指标的检测采用贝克曼公司ACL-9000型全自动血凝仪，血小板(PLT)的检测采用Sysmex公司XE-2100全自动血细胞分析仪。
1.4 病例资料收集
查阅收治患者记录，获得所有NSCLC患者的病历号。依据病历号调阅患者病历资料，核实诊断，并收集患者首次在本院入院时的资料，记录相关的人口学、疾病和治疗资料。
1.5 随访
根据病历中记录的联系方式，进行面谈或电话随访，收集预后指标资料。随访主要终点为死亡事件，次要终点为血栓性事件，随访截止日期为2008年6月30日。
1.6 统计学方法
应用SPSS13.0软件进行统计分析，计量数据采用x±s表示，组间均数比较采用t检验。计数资料采用卡方检验。生存分析采用寿命表法，多因素分析采用生存分析中的Cox比例风险模型，凝血指标与证型关系采用逻辑回归。所有数据均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料
共计观察191例患者，其中失访22例，病例资料不完整10例，予以剔除，最终纳入统计分析的共计159例。在合格病例中，非晚期(Ⅰ～ⅢA期，含术后)26例，晚期患者133例(ⅢB期24例、Ⅳ期109例)。非晚期组和晚期组患者在年龄、性别、病理类型以及合并症分布方面差异无统计学意义。
2.2 不同临床分期患者凝血指标比较
通过对全部病例的INR、R1、FIB、D-dimer、APTT、PLT等6个指标进行分析，发现非晚期组出现1项和1项以上凝血指标异常的分别有10例(38.5%)和8例(30.8%)，而晚期组分别为95例(71.4%)和77例(57.9%)，组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)。与非晚期组比较，FIB、D-dimer水平在晚期组患者中显著升高，结果见表1。而上述凝血指标的分布与年龄、性别和病理类型无关。表1 不同临床分期NSCLC患者凝血指标比较(略)注：与非晚期组比较，*P＜0.01
2.3 晚期非小细胞肺癌患者的中医证型分布
对133例晚期NSCLC患者的中医证型按照单证进行频数统计，结果如下：气虚证120人次，血瘀证95人次，痰湿证88人次，阴虚证46人次，热毒证43人次，气滞证31人次，阳虚证16人次，血虚证11人次。出现频次超过半数的有气虚证、血瘀证、痰湿证。
2.4 凝血指标和晚期非小细胞肺癌患者生存期的关系
至随访截止日期，在133例晚期NSCLC患者中，已经发生主要终点事件的有95例，采用生存分析中的寿命表法计算出晚期NSCLC患者中位生存期为471 d(11～1 990 d)。进一步采用生存分析中的Cox比例风险模型，对凝血指标与生存期的关联进行分析，最终有FIB和D-dimer两个变量因对结局有显著影响而进入了比例风险模型，即FIB和D-dimer的水平与晚期NSCLC患者的远期生存呈负相关，结果见表2。表2 晚期NSCLC患者凝血指标与生存期关系的Cox比例风险模型（略）
2.5 血凝状态和肿瘤标记物的关系
根据正常值范围，将凝血指标与肿瘤标记物转换为分类资料，均定性为正常与异常(其中凝血指标必须同时有2项或2项以上超出正常范围方定性为异常，肿瘤标志物有1项超出正常范围即定性为异常，下同)，采用配对卡方检验。结果P＝0.032＜0.05，说明凝血状态与肿瘤标志物结果存在一致性，但Kappa＝0.164＜0.4，表明两者一致性较差。
2.6 凝血指标和中医证型的关系
将与生存时间关系最为密切的凝血指标FIB和D-dimer根据其检测值定性，分为正常与异常，分别与中医证型中各单证进行逻辑回归分析。结果显示，FIB水平与气虚证和血瘀证关系密切，P值分别为0.03和0.05，相对危险度分别为5.796和2.685；而各单证与D-dimer水平均无明显关联。
2.7 凝血状态和中医证型的关系
根据患者的凝血状态正常与否，分别与各中医单证进行逻辑回归分析，结果显示，血瘀证、气滞证与血凝状态关系密切，但只有前者有统计学意义(P＜0.05)，即血瘀证患者容易出现血凝状态异常。结果见表3。表3 晚期NSCLC患者中医证型与血凝状态关系的逻辑回归分析（略）
2.8 不同临床分期与血栓性不良事件的关系
在观察期内，非晚期组出现1例血栓性不良事件(外周深静脉血栓)。晚期组出现15例不良事件，包括外周深静脉血栓2例、上腔静脉血栓2例，肺栓塞4例，心肌梗死2例，脑梗死1例，弥漫性血管内凝血(DIC)4例。经卡方检验，P＜0.05。说明晚期患者较非晚期患者更容易出现血栓性不良事件。
3 讨论
凝血功能异常在恶性肿瘤患者中有较高的发生率，有报道，90%以上的晚期患者可出现一项或多项凝血指标异常，尤其是肺癌、消化道肿瘤和乳腺癌等[4-6]。在临床常用检测指标中，FIB系由肝脏细胞合成和分泌，是血浆中含量最高的凝血因子，其含量升高预示着血液凝血功能增强。D-dimer是一种交联纤维蛋白降解的特征产物，是反映高凝状态和纤溶亢进的敏感指标，D-dimer水平升高在相当程度上提示体内有血栓形成和继发纤溶发生。有证据显示，晚期肺癌患者出现复杂的凝血、纤溶功能的变化，有利于癌栓的形成，使癌细胞逃避机械或免疫损伤，阻塞毛细血管、损伤血管内皮，使癌细胞易于粘附、浸润和转移[7]。
本研究结果显示，晚期NSCLC患者的FIB、D-dimer水平均显著高于非晚期患者，与其他学者研究结果基本一致[8-9]，提示凝血功能异常在晚期NSCLC患者中更为常见。FIB、D-dimer与肿瘤标记物存在相关性，并且与远期生存成负相关，说明上述凝血指标可以作为判断晚期NSCLC预后的有效指标，有助于在临床工作中对患者病情进行全面评估和预测。我们还对部分凝血指标和患者血凝状态与中医证型之间的关联进行了初步分析，结果显示，异常的血凝状态与血瘀证型关系密切，即有血瘀证的患者更容易出现凝血功能异常，而气虚证的患者更容易出现FIB异常升高。凝血功能异常的恶性肿瘤患者容易出现严重血栓性事件，肺癌是并发血栓的最常见肿瘤之一[10]。据研究，在肿瘤患者死因中，血栓及其并发症仅次于肿瘤本身而居第二位[11]。血栓性疾病的病理学发病机制主要包括高凝状态、血管损伤和血流淤滞等。我们的研究结果提示，晚期患者出现严重血栓性不良事件几率明显升高，这可能是由于晚期NSCLC患者肿瘤负荷较大，快速增殖，肿瘤细胞可以直接活化凝血系统，或通过与机体细胞相互作用而产生或表达促凝血因子，因此导致血栓性疾病发生。凝血功能异常和血栓性疾病是恶性肿瘤常见合并症，根本原因在于机体凝血、抗凝血和纤溶之间动态平衡被破坏，触发了凝血系统的级联反应。它既可以是疾病发展的结果，也受治疗因素(如化疗)和宿主因素的影响。对血栓性疾病的预防和治疗不但能影响患者的预后，而且能提高生活质量，减少医疗照顾费用。现代医学主要采用低分子肝素或华法令抗凝治疗，但在全面衡量其疗效、不良反应后，其应用价值目前尚有争议[12-13]。多年来，中医学界围绕活血化瘀治疗血栓性疾病，开展了大量的临床和基础研究，表明益气活血法具有抗血小板聚集、改善血液流变性、调控凝血和纤溶系统等作用。因此，如何开发有效中医或西医结合">中西医结合方法及药物、选择适合的靶点和恰当的介入时机，针对晚期肿瘤患者的异常血凝状态开展有效干预可以作为今后研究的方向。
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