骨桥蛋白与葡萄胎的关系分析进展

【关键词】 骨桥蛋白 葡萄胎 研究进展

葡萄胎是妊娠滋养细胞疾病之一，为妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生、间质水肿，形成大小不一的水泡，水泡间借蒂相连成串，形如葡萄而得名，也称水泡状胎块(hydatidiform mole，HM)[1]。葡萄胎的发生机理目前仍然不清，近年来研究发现，骨桥蛋白与葡萄胎的发生、发展存在一定的联系，本文综述了相关的研究进展。

　　一、骨桥蛋白的分子结构和生物学特点

　　骨桥蛋白(osteopontin，OPN)是磷酸化糖蛋白，其分子N端含有特异的精氨酸甘氨酸天冬氨酸 (argglyasp，RGD)序列(细胞黏附结构域)，可以与其受体整合素β3特异结合，而整合素对细胞的黏附生物特性和新生血管的形成起着重要的作用，所以OPN可以通过与整合素β3的结合参与细胞的黏附、迁移和信号转导等多种细胞行为的调节;可以促进肿瘤的形成、浸润和转移[2]。OPN的RGD序列是其发挥黏附功能的结构基础，如果序列缺失或变异，将丧失促黏附功能。另外OPN的C端片段可以和黏附分子CD44结合而调节细胞的生物功能。如Teramoto H等[3]提出了OPNCD44Rac旁分泌通路，在他们的实验中，OPN在其RGD序列缺失的情况下与CD44结合，同时高表达于肿瘤中，与肿瘤的免疫逃逸有关。

　　二、OPN与妊娠

　　妊娠是一个复杂的过程，涉及早期的胚泡着床、胎盘形成及之后的胚胎发育。胚泡着床是滋养层细胞与子宫内膜细胞相互黏附和侵入的过程，涉及着床点和着床旁组织的重塑，其中，细胞因子和黏附分子在着床期子宫内膜的容受性和滋养层细胞的侵入过程中起了重要作用。OPN既是细胞因子，又是细胞黏附分子，对细胞的黏附和迁移起着重要作用，因此与妊娠过程密切的联系。

　　目前许多研究发现，正常子宫内膜腺上皮细胞可以产生OPN，并在月经周期中，呈周期性表达。增殖早期、中期无表达，增殖晚期出现，分泌期表达增强，而在孕卵“植入期”，OPN最高表达[4～6]。在月经周期中OPN受体整合素β3与其一起平行表达。研究发现，人类月经周期第19天内膜上皮细胞开始表达整合素，与胚泡着床期相对应.同时OPN由内膜腺上皮分泌入宫腔。

　　有学者报道，异位的子宫内膜，其分泌期的OPN表达强度也显著高于增生期[7，8]，但Johnson GA等[9]在对因子宫内膜异位症而不孕的内膜检测时发现其内膜正常周期表达OPN，但其受体整合素β3表达缺失。何荣环等[10]报道，不明原因不孕患者植入窗内膜骨桥蛋白和整合素β3均表达减弱、比例失调，故推测二者均参与了子宫内膜容受性的建立，因此OPN及其受体整合素的正常表达可能是保证孕卵着床的重要因素。

　　目前OPN和整合素β3在人正常子宫内膜细胞表达的机理调节尚未见报道，但在体外试验中发现，孕酮可使子宫内膜腺癌细胞(Ishikawaw细胞，体外培养生物特性接近正常子宫内膜细胞)中OPN表达上调，由此可以解释OPN在分泌期子宫内膜高表达的原因[11]。

　　研究发现，人胎盘的绒毛滋养细胞也可分泌OPN及其受体整合素B，滋养层细胞和种植前的胚泡上皮表面都表达整合素β3和OPN。一方面通过RGD序列与整合素β3相互识别并结合，从而促进胚泡和子宫内膜细胞间的相互作用[10]，另一方面定位在合体滋养层和细胞滋养层的整合素β3和OPN，可以促进细胞间的黏附、诱导细胞趋化使滋养层迁徙，从而调节早期妊娠时胚胎的着床和胎盘形成。因此，OPN及其受体整合素β3是子宫、胎盘微环境的重要组成部分。有研究发现，在妊娠小鼠和灵长类动物中，OPN表达于蜕膜化的内膜基质中，并且认为它是内膜蜕膜样变的一个基因标志，并与植入过程中胚胎滋养层侵入的深度相关，说明OPN对胚胎植入过程中伴随的胎盘形成也起一定作用[12]。

　　人的胎盘是有多种分泌和营养功能的复杂组织，具有快速增殖但严格受限侵袭的独特特征，不同于恶性肿瘤。OPN是细胞外基质蛋白，它可以调节细胞迁移和侵袭，促使多种的肿瘤的血管形成，它也能以胎盘特有的方式通过促进细胞的迁移和侵袭来调节植入和胎盘的形成。

　　研究发现，OPN作为一种细胞外基质，在介导细胞/细胞间以及细胞/细胞外基质间的相互作用中起着重要作用，几乎参与了生殖的全过程。受精、着床及胎盘形成，因此在子宫和胎盘的连接、信号转导中起重要作用。文献报道，对早孕米非司酮加米索前列醇药物流产娩出的孕囊绒毛组织检查发现绒毛水肿，行免疫组织化学方法检查，发现其OPN的表达较正常绒毛组织下降，可能是米非司酮具有抗孕激素的作用，降调子宫胎盘面的OPN表达，影响了胚胎的胎盘形成而导致流产[13]。

　　三、OPN与葡萄胎

　　葡萄胎属于异常妊娠形成的胎盘，是胚胎外层的滋养细胞发生增生，绒毛水肿变性形成水泡状物。OPN在有合体滋养细胞层(侵袭性的)定位的正常胎盘的母儿交界面表达，故推测葡萄胎这一与妊娠相关的疾病可能与OPN表达异常存在着一定的联系。

　　国外有文献报道，葡萄胎组织中OPN的表达明显低于正常妊娠胎盘组织，如Feng HC等[14]采用抑制性消减杂交技术(suppression subtractive hybridization，SSH)结合cDNA微阵列的方法比较完全性葡萄胎和同孕龄的早孕胎盘中基因的差别，发现OPN明显下降(P&<0.0001);而Batorfi J等[15]采用RTPCR和免疫组织化学的方法检测葡萄胎组织和同孕龄的早孕胎盘组织中OPN的表达情况，也发现葡萄胎组织的OPNmRNA和蛋白表达明显减少。由此推测OPN的表达下降可能与葡萄胎的发生有一定的关系。

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　　虽然正常的子宫内膜也可分泌OPN，但临床报道，有葡萄胎史的患者可以有正常的妊娠，甚至有与正常胚胎同胎妊娠的报道[16]，因此推测，葡萄胎的发生可能与其组织中OPN的表达异常有关，而与子宫内膜中OPN的表达无关。

　　滋养细胞肿瘤的发生与葡萄胎密切相关，尤其侵袭性葡萄胎，绝大多数继发于葡萄胎，它是由葡萄胎恶变而来，这一点不同于绒癌，因此从葡萄胎到侵蚀性葡萄胎是个连续的恶变过程。国外已有报道，OPN也在滋养细胞肿瘤中表达，并有可能涉及滋养层侵袭和肿瘤血管形成，可能在滋养细胞肿瘤的发病机理中和CEACAM1及整合素β3一起作为功能复合物[17]。葡萄胎病变局限在子宫腔内，如果其组织OPNmRNA表达减少，可能造成子宫胎盘交流障碍，从而间质水肿。但为什么后来组织可以发生侵袭而成为侵蚀性葡萄胎，是否与OPN的异常表达有关，其组织中的OPN的表达与葡萄胎中的表达存在什么样的差异，改变的机理是什么，进一步研究OPN在葡萄胎和侵袭性葡萄胎中的表达差异以及机理，对葡萄胎的恶性潜能是否具有一定的预测价值，这些都需要进一步的研究和探讨。

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