中国部分地区胎婴儿尿道下裂的有关因素浅析

　　 作者：靳蕾 洪世欣 郑俊池 章斐然 高进吉 冯振芳 张静波 张伯兰 叶荣伟

【摘要】 【摘要】 目的 分析尿道下裂相关因素，探索尿道下裂的病因。 方法 对江苏、浙江和河北省的27个县(市)以人群为基础的出生缺陷和围生保健监测系统中，1993年1月1日 ～ 2000年12月31日孕20周及以上到出生后42 d的590 042名男性胎婴儿的相关资料进行单因素和多因素Logistic回归分析。 结果 单因素分析发现家庭居住在南方、城市地区，母亲职业非农民和乡镇企业工人、母亲高中及以上文化程度，父亲职业非农民和乡镇企业工人，双胎或多胎，出生体重&<2 500 g、足月低出生体重和早产是尿道下裂的相关因素(P&<0.05)。多因素Logistic回归分析发现，南方地区尿道下裂的患病率高于北方(OR=2.051，95 % CI：1.296～3.248)，足月低出生体重(OR=20.338，95 % CI：13.667～30.265)和早产(OR=2.710，95 % CI：1.817～4.042)与尿道下裂的关联性仍有统计学意义。 结论 足月低出生体重和早产与尿道下裂相关联;应重视低出生体重和早产的预防，并开展中国南方地区尿道下裂病因研究和预防工作。

【关键词】 尿道下裂;出生缺陷;相关因素;监测

　　【Abstract】 Objective To determine the factors associated with hypospadias in male births in some areas of China.MethodsThe data was obtained from records of birth defects surveillance system in 27 cities and counties in Jiangsu， Zhejiang and Hebei Provinces in China during January 1， 1993 and December 31， 2000. The study population included all male live births，fetal deaths and still births with gestational age of 20 or more weeks.ResultsThe results of univariate analysis were: living in southern areas or urban areas， the maternal occupation were not farmers or workers in a township factory， the education of the mother were higher than senior middle school， the paternal occupation were not farmers or workers in a township factory， twins or triplets， low birthweight， small for gestational age and preterm were the factors associated with the prevalence of hypospdias in male births (P&<0.05). The results after adjusted the confounding effect with multivariate logistic model were: living in southern areas (OR=2.051，95 % CI：1.296-3.248)， small for gestation age (OR=20.338，95 % CI：13.667-30.265) and preterm (OR=2.710，95 % CI：1.817-4.042) were the factors associated with the prevalence of hypospdias in male births.ConclusionsMore researches need to focus on the etiology and prevention of hypospadias in southern area in China， and small for gestation age and preterm may share the cauases with hypospadias.

　　【Key words】 Hypospadias; Birth defect; Association factor; Surveillance

　　20世纪60年代以来，部分欧美国家(包括英国、匈牙利、丹麦、加拿大、新西兰和美国等国家)新生儿尿道下裂的患病率明显上升[1～4]。中国以医院为基础的出生缺陷监测发现，尿道下裂患病率呈逐年上升的趋势[5];以人群为基础的出生缺陷监测也发现1993～2000年浙江省尿道下裂患病率呈上升趋势[6]。尿道下裂的发病原因目前尚不明确[7，8]。有研究认为，尿道下裂的发生与低出生体重[9，10]、双胎和多胎[11]有关，还与母亲年龄和孕期暴露于环境类雌激素化学物质等因素有关[12]，然而在中国尚缺乏有关尿道下裂病因的系统性研究。本研究拟以1993 ～ 2000年河北、江苏和浙江3省27个县(市)以人群为基础的出生缺陷和围生保健监测数据为基础，分析中国尿道下裂的相关因素，探索尿道下裂的病因。

　　对象与方法

　　一、对象

　　江苏、浙江和河北3省27县(市)1993年1月1日 ～ 2000年12月31日，孕20周及以上至出生后42 d的(包括死胎、死产和活产儿)出生缺陷监测系统和围生保健监测系统监测到的男性胎婴儿。27县(市)出生缺陷监测系统监测男性胎婴儿611 730例，围生保健监测男性胎婴儿590 042例，围生保健监测的覆盖率为96.5 %(590 042/611 730)。出生缺陷监测系统监测到尿道下裂患儿290例，其中29例(占10.0 %)患儿缺乏母亲围生保健监测资料未参与分析。研究对象平均出生孕周为(39.2±1.9)周，平均出生体重为(3 358±456)g;99.2 %(585 031/589 561)为活产儿;1.3 %(7 842/583 806)为双胎或多胎;北方占16.1 %(95 286/590 042)，南方占83.9 %(494 756/590 042)。27县(市)为江苏省的8个县(市)(2个地级市为苏州和无锡市;6个县级市为太仓市、吴江市、吴县市、昆山市、锡山市和江阴市)、浙江省的13个县(市)(3个地级市为嘉兴市、宁波市和舟山市;6个县级市为嘉兴市秀洲区、平湖市、桐乡市、海宁市、慈溪市和奉化市;4个县为嘉善县、海盐县、鄞县和宁海县)和河北省的6个县(市)(1个地级市为石家庄市;5个县为香河县、丰润县、元氏县、满城和乐亭县)。

　　二、方法

　　1.资料来源：资料来源于以人群为基础的围生保健监测系统[14]和出生缺陷监测系统[15]的监测数据。围生保健监测系统为妇女婚前、孕前医学检查或孕期保健时建立保健册，记录其一般情况和既往健康状况与患病情况，产前、产时和产后访视(截止于产后42 d)中记录妇女在相应时期的健康状况和患病情况[14]。出生缺陷监测系统[15]建立于1993年1月，监测孕20周及以上到出生后42 d内所有胎婴儿(包括死胎、死产和活产儿)的体表畸形。由各项目县(市)各级医院经统一培训的医生和妇幼保健人员对出生缺陷病例进行初步诊断并拍摄照片后，将相关资料和所拍照片邮寄到北京大学医学部。北京大学医学部的儿科学专家对报告病例逐一进行诊断。同时，该出生缺陷监测系统每月逐级报告(乡→县→北京大学医学部)当月全部出生数。

　　2.相关指标的定义：尿道下裂的定义、诊断及分类方法见文献[6]。以母亲末次月经日期到胎儿娩出日期的周数为出生孕周。出生孕周&<37周为早产。出生体重&<2 500 g为低出生体重。出生孕周≥ 37周，而出生体重&<2 500 g为足月低出生体重。3～5月为春季，6～8月为夏季，9～11月为秋季，12至次年2月为冬季。地级市为城市，县级市和县为农村。

　　3.统计学处理：用SPSS 11.5进行资料的整理与分析。用χ2检验进行患病率的比较。用多因素Logistic回归模型调整混杂效应后，分析各因素与尿道下裂的相关性。考虑到早产与出生体重间存在线性相关，因此在多因素分析中未将低出生体重放入模型。各指标的赋值方法，见表1。表1拟合多因素 Logistic回归模型的指标及其赋值方法

　　结 果

　　一、单因素分析

　　尿道下裂的患病率为4.7 41/万(290/611 730)。尿道下裂的患病率南方高于北方、城市高于农村、母亲为其他职业的胎婴儿尿道下裂患病率是母亲为农民和乡镇企业工人胎婴儿的1.468倍、父亲为其他职业的胎婴儿尿道下裂患病率是父亲为农民和乡镇企业工人胎婴儿的1.487倍、母亲文化程度高中及以上胎婴儿尿道下裂的患病率是母亲初中及以下文化程度胎婴儿的1.330倍、多胎儿尿道下裂患病率是单胎儿的2.220、低出生体重儿尿道下裂患病率是正常出生体重儿的11.329倍、早产儿尿道下裂患病率是非早产儿的2.099倍、足月低体重儿尿道下裂患病率是非足月低出生体重儿的15.528倍(P&<0.05)，未发现父母年龄，母亲受孕季节、孕次、产次等因素与胎婴儿儿尿道下裂的患病有关联，见表2。表2 单因素分析结果注：所有变量的缺失值均不参与分析 。 二、多因素分析

　　多因素Logistic回归模型调整了因素间的混杂效应后发现，尿道下裂患病率南方高于北方(OR=2.051，95 %CI：1.296～3.248);相对于足月正常出生体重儿，足月低出生体重与尿道下裂的关联强度为OR=20.338(95 %CI：13.667 ～ 30.265);相对于非早产儿，早产与尿道下裂的关联强度为OR=2.710(95 %CI：1.817～4.042)，见表3。表3多因素逐步Logistic回归分析结果

　　讨 论

　　尿道下裂的患病率存在国家间的差异[16]，在同一个国家的不同地区、甚至同一个地区的不同人群也有区别。在美国，新生儿尿道下裂患病率东南部地区高于西部地区[3]，在白人中最高，西班牙裔人中最低[17]。在芬兰，各省新生儿尿道下裂患病率在20.4/万至31.9/万不等[18]。中国以医院为基础的出生缺陷监测也发现，沿海地区尿道下裂的患病率高于内陆地区[5，19]，本研究也提示，中国南方人群尿道下裂的患病率高于北方地区。这是否与中国南、北方在自然环境、生活、饮食习惯和人群遗传特征等方面均存在较大差异[20]有关，尚有待进一步研究。

　　目前尿道下裂的发病原因尚不完全清楚，一般认为尿道下裂的发生是遗传因素与环境因素共同作用的结果[11，21]。诸多研究认为，宫内生长迟缓是尿道下裂患病的相关因素[11，22，23]，本研究也发现，足月低出生体重和早产儿尿道下裂患病率高于足月正常出生体重和非早产儿。这可能与胎盘功能不良[24]和母亲孕期营养不足有关[25]。本研究与挪威[26]与荷兰[11]的研究结果类似，在单因素分析中发现双胎和多胎与尿道下裂患病率相关，经多因素分析后，发现双胎和多胎与尿道下裂间的关联实为其他因素的混杂效应。

　　对于母亲文化程度和年龄[27]等因素与尿道下裂的关联性，目前不同研究的结果尚不一致。有些研究认为，母亲文化程度低是后代尿道下裂发病的危险因素[23]，但也有研究认为，母亲文化程度高(大学及以上)是尿道下裂发病的危险因素[28]。本研究中单因素分析结果提示，母亲文化程度与尿道下裂患病率相关，经多因素Logistic回归模型分析发现，母亲文化程度与尿道下裂间的关联实为其他因素的混杂效应。有研究认为，母亲分娩年龄30岁以上是后代尿道下裂发病的危险因素[28]，也有研究认为，母亲分娩年龄低于25岁是尿道下裂的危险因素[27]。本研究在单因素分析和多因素分析中均未见母亲年龄与后代尿道下裂患病率间有相关性。

　　近年来很多研究认为，尿道下裂的发生与母亲在妊娠早期内分泌受到干扰有关。妊娠早期服用孕酮的妇女后代尿道下裂的发病风险高于妊娠早期未服用孕激素者[29]，母亲妊娠早期环境类雌激素化学物质的暴露与后代尿道下裂的发病有关[30]。最近有研究认为，母亲妊娠期频繁进食淡水鱼类会增加后代尿道下裂的发生风险，其原因可能与鱼类对环境类雌激素化学污染物的富集有关[31]。本研究缺乏膳食种类相关的数据，未能对食物种类与尿道下裂的关系进行研究。本研究在单因素分析中发现父母职业为农民和乡镇企业工人的胎婴儿尿道下裂的患病率低于父母职业为其他的胎婴儿儿，经多因素Logistic回归模型分析发现，父母职业与后代尿道下裂患病间的关联实为其他因素的混杂效应。

　　由于本研究不是有关尿道下裂相关因素研究的专题调查，资料中缺乏有关家族遗传、父亲患病情况、母亲孕期感染、用药、受孕前后的膳食和父母职业有害物质暴露情况等信息，限制了对尿道下裂其它相关因素进行全面分析。

　　(致谢：江苏省苏州市、太仓市、吴江市、吴县市、昆山市、无锡市、锡山区、江阴市，浙江省嘉兴市、嘉善县、嘉兴市秀洲区、海盐县、平湖市、桐乡市、海宁市、宁波市、慈溪市、鄞县、奉化市、宁海县、舟山市和河北省石家庄市、香河县、丰润县、元氏县、满城县和乐亭县各级医院和妇幼保健人员收集了本文所利用的数据)

参考文献

　　1Paulozzi LJ. International trends in rates of hypospadias and cryptorchidism [J]. Environ Health Perspect， 1999，(107):297302.

　　2Paulozzi LJ， Erickson JD， Jackson RJ. Hypospadias trends in two US surveillance systems [J]. Pediatrics， 1997，100:831834.

　　3Nelson CP， Park JM， Wan J， et al. The Increasing Incidence of congenital penile anomalies in the United States [J]. J Urol， 2005，174:15731576.

　　4Ahmed SF， Dobbie R， Finlayson AR， et al. Prevalence of hypospadias and other genital anomalies among singleton births， 1988 1997， in Scotland [J]. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed， 2004，89:F149F151.

　　5吴艳乔， 代礼， 王艳萍，等. 中国儿童尿道下裂发生率的变化趋势 [J] . 四川大学学报(医学版) ， 2005，36(2):274276.

　　6靳蕾， 叶荣伟， 张卓琳. 中国部分地区男性围生儿尿道下裂的流行特征[J]. 中国生育健康杂志 ， 2008，19(5):331335.

　　7Sharpe RM. The ‘oestrogen hypothesis’ where do we stand now[J]? Int J Androl， 2003，26(1):215.

　　8Baskin LS， Ebbers MB. Hypospadias: anatomy， etiology， and technique [J]. J Pediatr Surg ， 2006，41(3):463472.

　　9Carmichael SL， Shaw GM， Nelson V， et al. Hypospadias in California  Trends and Descriptive Epidemiology [J]. Epidemiology， 2003，14(6):701706.

　　10Hughes IA， Northstone K， Golding J， et al. Reduced birth weight in boys with hypospadias: an index of androgen dysfunction? [J]. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed， 2002，87(2):F150F151.

　　11Brouwers MM， Feitz WF， Roelofs LA， et al. Risk factors for hypospadias [J]. Eur J Pediatr， 2007，166(7):671678.

　　12Yang W， Carmichael SL， Shaw GM. Congenital malformations cooccurring with hypospadias in California， 19831997 [J]. Am J Med Genet A， 2007，143A(22):26272634.

　　13Wang MH， Baskin LS. Endocrine disruptors， genital development， and hypospadias [J]. J Androl， 2008，29(5):499505.

　　14郑俊池， 王红， 季成叶， 等. 围产保健与儿童保健监测的方法与应用[J]. 中华流行病学杂志， 2001，22(3):166168.

　　15Li S， Moore CA， Li Z， et al. A populationbased birth defects surveillance system in the People’s Republic of China [J]. Paediatric and Perinatal Epidemiology， 2003，173:287293.

　　16WHO. Table 16a: Hypospadias， Live and Still births (L+S). In: www.who.int/entity/genomics/about/en/hypospadias.pdf. Accessed in May，2007

　　17Porter MP， Faizan MK， Grady RW， et al. Hypospadias in Washington State: maternal risk factors and prevalence trends [J]. Pediatrics， 2005，115(4):e495499.

　　18Aho MO， Koivisto AM， Tammela TLJ， et al. Geographical differences in the prevalence of hypospadias in Finland [J]. Environmental Research， 2003，92(2):118123.

　　19吴艳乔， 王艳萍， 朱军， 等. 国人尿道下裂的流行病学特征[J]. 中华泌尿外科杂志， 1997，18(12):753757.

　　20程良红， 金士正， 高素青，等. 中国南北汉族人群HLAA*02等位基因的分布差异[J]. 第一军医大学学报， 2005，25(3):321324.

　　21Manson JM， Carr MC. Molecular epidemiology of hypospadias: review of genetic and environmental risk factors [J]. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol， 2003，67(10):825836.

　　22Carbone P， Giordano F， Nori F， et al. The possible role of endocrine disrupting chemicals in the aetiology of cryptorchidism and hypospadias: a populationbased casecontrol study in rural Sicily [J]. Int J Androl， 2007，30(1):313.

　　23Pierik FH， Burdorf A， Deddens JA， et al. Maternal and paternal risk factors for cryptorchidism and hypospadias: a casecontrol study in newborn boys [J]. Environ Health Perspect， 2004，112(15):15701576.

　　24Fujimoto T， Suwa T， Kabe K， et al. Placental insufficiency in early gestation is associated with hypospadias [J]. J Pediatr Surg， 2008，43(2):358361.

　　25Akre O， Boyd HA， Ahgren M， et al. Maternal and Gestational Risk Factors for Hypospadias [J]. Environ Health Perspect， 2008，116(8):10711076.

　　26Aschim EL， Haugen TB， Tretli S， et al. Risk factors for hypospadias in Norwegian boys  association with testicular dysgenesis syndrome? [J] Int J Androl， 2004，27(4):213221.

　　27Bianca S， Ingegnosi C ， Ettore G. Maternal age and hypospadias [J]. Acta Obstet Gynecol Scand， 2005，84(4):410.

　　28Carmichael SL， Shawa GM， Laurenta C， et al. Maternal reproductive and demographic characteristics as risk factors for hypospadias [J]. Paediatr Perinat Epidemiol， 2007，21(3):210218.

　　29Carmichael SL， Shaw GM， Laurent C， et al. Maternal progestin intake and risk of hypospadias [J]. Arch Pediatr Adolesc Med， 2005，159(10):957962.

　　30Fernandez MF， Olmos B， Granada A， et al. Human exposure to endocrinedisrupting chemicals and prenatal risk factors for cryptorchidism and hypospadias: a nested casecontrol study [J]. Environ Health Perspect， 2007，115(Suppl 1):814.

　　31Giordano F， Carbone P， Nori F， et al. Maternal diet and the risk of hypospadias and cryptorchidism in the offspring [J]. Paediatr Perinat Epidemiol， 2008，22(3):249260.