关于糖尿病性白内障发病机制和药物治疗

【关键词】 糖尿病性
　　【摘要】 糖尿病性白内障是一类重要的代谢型白内障，大量实验研究表明有三种学说是该病可能的发病机制，即渗透压学说、蛋白质糖基化学说和氧化应力学说. 长期以来，渗透压学说被广泛地支持和认可，但随着研究的深入，蛋白质糖基化学说开始占有越来越重要的地位. 与此同时，抗糖尿病性白内障药物的研究和开发也越来越具有针对性，醛糖还原酶抑制剂、糖基化抑制物、抗氧化剂、中草药制剂等都显示着各自预防及治疗价值. 我们综述了糖尿病性白内障的发病机制及药物治疗方面的研究近况.
　　【关键词】 白内障，糖尿病性；渗透压；蛋白质糖基化；氧化应力
　　0引言
　　真正的糖尿病性白内障在临床上较少见，一般以中青年糖尿病患者发病最高，而对中年以后发生的白内障，很难在糖尿病因素和老年因素之间作出准确鉴别. 有研究从形态学上支持糖尿病因素引起老年性白内障提早出现或加速其发展的推测，并发现糖尿病对晶状体的损害具有特征性，最常见的病理改变为晶状体前、后囊膜下混浊且晶状体上皮细胞密度显著低于其他类型白内障［1］. 特别与后囊性白内障的发生明显相关［2］. 流行病学统计显示糖尿病患者成熟期白内障的发生比普通老年性成熟期白内障早9.6 a［3］.

　　在各种致盲因素中，白内障占27%，成为次于年龄相关性黄斑变性的第二大致盲原因［4］；而糖尿病性白内障已成为糖尿病并发症中仅次于视网膜病变的第二大眼病［5］. 国外研究统计表明，Ⅰ型糖尿病、非胰岛素治疗的Ⅱ型糖尿病及胰岛素治疗的Ⅱ型糖尿病患者中白内障的发生率分别为7.1/1000， 11.7/1000和17.8/1000［6］. 而我国Ⅱ型糖尿病患者中白内障发病率高达62.37%，且发病率随糖尿病病程延长而显著增加［7］. 研究糖尿病性白内障的发病机制和潜在的药物治疗方法，具有非常重要的价值.
　　1发病机制目前，糖尿病性白内障的发病学说有3种，即渗透压学说、蛋白质糖基化学说和氧化应力学说.
　　1.1渗透压学说1950年Van Heyningen首次证明晶状体内有醛糖还原酶(aldose reductase， AR)，并指出晶状体细胞内高葡萄糖水平使AR激活，葡萄糖在AR的作用下转化为山梨醇. 山梨醇在山梨醇脱氢酶(sorbitol dehydrogenase， SD)的催化下进一步生成果糖. 这类糖醇在晶状体内产生后不易由囊膜渗出，堆积聚集引起晶状体渗透压升高，而形成囊泡、水隙、板层分离等病理改变；继续加重则使纤维断裂，Na+，Ca2+浓度升高，K+浓度降低；同时谷胱甘肽(glutathione， GSH)、ATP、游离氨基酸和小分子蛋白质等部分丧失，影响晶状体正常代谢，出现蛋白质变性，最终导致白内障的形成.
　
　　早先的动物实验表明，糖尿病性白内障形成速率与晶状体内山梨醇水平正相关，但新进研究指出，糖尿病晶状体中山梨醇含量仅为微摩尔数量级，在发病过程中渗透压的影响并不起决定性作用［8］. 本学说正在被越来越多的研究所置疑： 纯化和重组的AR从未使葡萄糖转化为山梨醇；成人晶状体在高糖孵育液中并未造成山梨醇蓄积；X射线衍射提示AR结构中无葡萄糖结合位点；任何建立在甘油醛NADPH氧化作用的测定方法均无效等［9］.

　　1.2蛋白质糖基化学说自1983年Mayer等首次发现了糖基化血红蛋白，蛋白质糖基化作用才开始被用于组织器官功能的研究. 大量研究结果显示，糖基化在糖尿病性白内障的发生中起着关键作用. 该学说正被越来越广泛的接受和支持.
　　糖基化是还原糖醛基与蛋白质中自由氨基亲核结合，生成Schiff碱，经缓慢的Amadori结构重排，形成Amadori产物，再经脱水和分子重排，终形成具棕色荧光和蛋白质交联特性的各种糖基化终产物(advanced glycation end products， AGEs)［10］. 由于晶状体纤维细胞膜胆固醇/磷脂值较高，使水溶性AGEs无法靠近细胞膜而排出，而累积在细胞内使晶状体混浊、颜色变深. Hegde等［8］研究证实，糖尿病晶状体中AGEs占总水溶性晶体蛋白的9%，为正常的7倍. 在高血糖状态下，晶体蛋白的游离氨基与糖分子的醛基结合，改变了表面电荷的分布和分子结构，使内部巯基基团暴露，氧化成二硫键，形成高分子聚合物，导致光散射增加，白内障形成.
　　实验表明，当血糖值超过10 mmol/L时，糖基化和糖基氧化反应发挥主要作用，此后随血糖升高，糖基化反应速率与白内障形成呈指数级增加［11］. 新近有研究指出，糖尿病性白内障患者晶状体及房水中主要存在戊聚糖、Nε羰甲基赖氨酸(carboxymethyl lysine， CML)、咪唑啉酮3种AGEs，在晶状体中的含量显著高于非糖尿病性白内障；且三者含量与晶状体混浊及白内障发病阶段关系密切［12］.
　　近年，AGEs的形成被认为是糖基化过程中的中介体，存在于包括糖尿病性白内障在内的多种糖尿病并发症中. 随着疾病的发展，α晶体蛋白中AGEs含量增加，使α晶体蛋白分子伴侣活性降低，形成高分子聚合物［13］；进而AGEs又与酶及高分子凝聚物结合，形成醛、酮类化合物如环己烷二酮，促进其他中介体形成更大的聚合物，加剧糖基化反应的进行［10，14］.
　　1.3氧化应力学说早先有实验发现，糖尿病白内障晶状体中GSH被消耗，脂质过氧化物(lipid peroxidation， LPO)水平上升，若用醛糖还原酶抑制剂(aldose reductase inhibitors， ARIs)干预，则GSH及LPO水平可恢复正常，表明氧化应力与AR有关［15］. Cekic等发现糖尿病白内障大鼠晶状体中的VC，VE，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase， SOD)及谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，过氧化氢酶(catalase， CAT)、黄嘌呤氧化酶活性增强，氧化酶/抗氧化酶比值提高；补充抗氧化剂Trolox， VE或丁基化羟基甲苯，能延缓或改善糖尿病性白内障［16］. 研究者认为氧化应力的发生与血糖上升有关，其结果是增加了晶状体中的自由基. 实验研究发现，h3O2在糖尿病白内障患者房水和晶状体内升高，干扰细胞结构蛋白质和高活性酶的DNA功能，致晶状体皮质混浊. 最近采用基因点阵方法进行实验，发现h3O2可影响多达1171个基因的表达，其中包括编码DNA修复蛋白质、抗氧化酶、分子伴侣、蛋白质生物合成酶及降解酶的基因亚群. 它在RNA及蛋白质水平影响选择性基因的特异性表达［17］. 近年来开始用转基因技术探讨糖尿病性白内障多元醇通路与氧化应力的关系［18］，多元醇通路的AR使葡萄糖还原为山梨醇，消耗了还原型辅酶Ⅱ，致GSH下降、LPO及丙二醛(Malondialdehyde， MDA)水平升高；同时该通路中SD促山梨醇转化为果糖时也产生了氧化应力，导致葡萄糖大量汇集此通路. 说明氧化损伤与晶状体抗氧化防御系统的紊乱在糖尿病性白内障发生和进展中起着重要作用，但这种作用对急性糖尿病性白内障的影响较小，对慢性糖尿病白内障的发展可能至关重要.

　　综上，渗透压学说已遭到明显的挑战；尔后两种学说正被越来越多的实验研究所证实. 尤其是蛋白质糖基化学说在解释糖尿病性白内障的发病机制中占有更加重要的位置.
　　2药物治疗尽管糖尿病性白内障可以通过手术治疗，但不可避免的手术并发症和社会经济问题仍十分严重. 随着人类生活水平提高，平均寿命延长，糖尿病发病率的逐年增高，这一问题将更为突出. 众多研究者都在积极地研发抗糖尿病性白内障的新药，从各个可能的病理途径入手，阻断、延缓其发生、发展.

　　2.1ARIs醛糖还原酶抑制剂（ARIs）已研究近30 a，是第一类被系统研究并进行临床实验的抗糖尿病性白内障药物. 包括两类化合物：环酰亚胺和羧酸衍生物. 多数研究均以羧酸衍生物类ARIs为对象. 主要的ARIs有： 依帕司他(Epalrestat)，托瑞司他(Tolrestat) ，索比尼尔(Sorbinil)、GP1447，Zopolrestant等.

　　Tolrestat可降低链脲佐菌素(streptozotocin， STZ)大鼠糖尿病白内障晶状体中山梨醇水平，并逆转糖尿病肾脏损害［19］. Zopolrestant和GP1447同属羧酸衍生物类ARIs，结构中含有苯丙噻唑取代基，可特异性抑制AR的活性. SD大鼠经Zopolrestant［20］治疗，有效阻止了葡萄糖转化为山梨醇，促进晶状体内环境的稳定，维持Na+K+ATP酶的活性，从而保持了晶状体的透明. GP1447则完全抑制了STZ糖尿病大鼠白内障的形成，明显降低晶状体内肌醇含量及山梨醇的聚集，部分逆转白内障的形态学改变［21］. 近来，AR与Zopolrestant形成的复合物作为一种有效的ARIs被公布，在此基础上由4个AR单一位点突变形成的4种重组ARIs也被实验证实对延缓糖尿病性白内障的进展有积极作用［22］. 离体和动物实验表明1，2，4三嗪4，3a苯咪唑(1，2，4 triazino 4，3a benzimidazole)乙酸衍生物是ARIs的新成员，通过与AR上3个活性位点结合，起到类似Zopolrestant的作用，可通过滴眼给药途径预防小鼠糖性白内障的发展［23］.

　　而在临床试验方面，Tolrestat缺乏有效性，Sorbinil会产生严重的副作用，仅有Epalrestat仍然保留［24］，并对糖尿病肾病具有治疗作用.
　　
　　2.2糖基化抑制物
　　2.2.1氨基胍(aminoguanidine， AG)AG是一种亲核肼的衍生物，可抑制晶体蛋白糖基化生成的Amadori产物上碳酰基的反应性，从而抑制晚期糖基化产物生成和蛋白质交联. 近年研究表明［25］，其还可抑制AR活性. 氨基胍可抑制中度STZ糖尿病大鼠白内障晶状体内的AGEs荧光产物的形成，延缓白内障发展；但对重度糖尿病大鼠的白内障无抑制作用，且氨基胍对早期糖基化过程中Schiff碱基缓慢的化学重排也有一定抑制作用.
　　2.2.2赖氨酸及必需氨基酸赖氨酸等正常晶状体中存在的游离氨基酸易被糖基化，可有效清除晶状体内的葡萄糖，从而竞争性抑制晶体蛋白的糖基化作用. Sulochana等［26］用赖氨酸及必需氨基酸干预STZ糖尿病大鼠白内障的形成，结果两组白内障形成率仅为16.7%和33.3%，说明赖氨酸及必需氨基酸具有抗糖尿病和抗白内障作用. 由于其具有无毒性的特点，使之有进一步的研究价值.
　　2.2.3阿司匹林(aspirin， ASA)大量离体和动物实验证实，ASA具有抗糖尿病性白内障形成的作用，同时可显著降低STZ糖尿病大鼠糖基化血红蛋白和糖基化晶体蛋白的水平［27］. 一般认为ASA的作用机制为［28，29］： ① 与晶体蛋白中的赖氨酸残基结合，阻止葡萄糖与赖氨酸的糖基化反应，并防止晶体蛋白聚合物形成；② ASA的乙酰基作为结合位点，抑制晶体蛋白的氨基甲酰化，同时抑制脂质过氧化，维持晶体蛋白正常结构；③ 抑制细胞膜上的环氧化酶，防止晶体蛋白的聚合反应. 由于其价格低廉、副作用少，不少研究者对其应用于临床抱乐观态度，但有临床实验发现，5 a小剂量服用ASA并不能使患病率明显减少［30］. 目前对于ASA的预防和治疗白内障的作用，仍在深入研究中.

　　2.2.4丙酮酸盐Zhao等［31］的研究结果表明，丙酮酸盐抑制了由果糖孵育引起的早期糖基化反应，减少了初级糖基化产物转化为AGEs，并能有效控制反应终末阶段高分子晶体蛋白聚合物的形成. 还能减低糖尿病白内障形成过程中产生的高水平糖基化蛋白质、山梨醇、MDA，并改善阳离子泵抑制状态［32］. 但目前仅有少量的研究报告.
　　2.3抗氧化剂
　　2.3.1牛磺酸牛磺酸是晶状体中含量较高的游离氨基酸. 具有很强的抗氧化性，能保护细胞和组织免受氧化损伤. 随白内障病程发展，晶状体中牛磺酸含量显著降低. 补充牛磺酸可减少晶状体细胞内小分子蛋白质和酶的渗漏，清除氧自由基，减少晶状体的氧化损伤，保持晶状体的透明［33］. 牛磺酸对STZ糖尿病大鼠晶状体中山梨醇含量的影响较小，但可使SOD活性增加，MDA含量降低，白内障发生时间推迟，混浊程度减轻，几乎完全抑制了晶状体上皮细胞的凋亡. 全身应用牛磺酸还可以降低血糖.
　　2.3.2维生素类及其他VC， VE， α和β胡萝卜素等为水溶性抗氧化剂，易吸收，可通过特殊转运机制迅速达到细胞和血清. 动物实验肯定了其对STZ糖尿病大鼠白内障形成的抑制作用，其虽不能抑制山梨醇累积，但能明显降低MDA水平，且VC抗氧化作用较VE明显［34］. 此外，类脂酸及其衍生物强大的抗氧化效应也得到重视，它们可以清除局部组织的活性羟基和超氧化物，同时具胰岛素样作用，恢复细胞膜上葡萄糖转运机制［35］.

　　2.3.3P55AP55A是一种软木栓内层皮质与木皮质1∶1混合的抽提物，具有减少脂质过氧化和蛋白质羰基化的作用. 动物实验显示，可显著降低STZ糖尿病大鼠晶状体内AR活性及硫代巴比妥酸活性物质(TEARS)和羰基化蛋白质水平［36］，从而抑制STZ糖尿病大鼠白内障的发生.

　　2.4PZG (pyrazinoylguanidine)PZG具有显著的抗高血糖和抗高血脂作用，但与磺脲类、双胍类降糖药无类似结构. 它是保钾利尿药amiloride 苯环上3，5二胺，6氯的取代物，具有胰岛素样作用，而对血浆胰岛素水平无影响. 能提高动物体内环磷酸核苷酸二酯酶的活性，但该作用可被茶碱所拮抗［37］. 用PZG处理STZ糖尿病大鼠，可完全抑制白内障的发生，同时控制糖尿病症状，改善糖尿病的代谢紊乱［38］. 其机制可能是通过抑制高血糖，控制了其并发症的发生.
　　2.5中草药制剂糖障明由红须参、党参、干地黄及决明子等药材制成，能使STZ糖尿病大鼠晶状体细胞中α晶体蛋白相对含量升高；降低血糖、糖基化血清蛋白质和MDA含量及晶状体中葡萄糖、果糖和山梨醇含量；并提高SOD和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase， GSHpx)的活性及血清胰岛素水平，抑制糖尿病性白内障的形成［39］. 　　对中药苦骨(sophora subpro strata kugua)的实验研究发现［40］，苦骨提取物可能通过抑制AR的活性，防止STZ糖尿病大鼠白内障的发生，其作用Epalrestat强20~40倍. 同时，抗氧化剂及自由基清除剂小檗胺(中药提纯单体化合物)对STZ糖尿病白内障具预防和治疗作用，可延迟SOD， CAT等酶的活性降低；延迟和阻止晶状体上皮细胞DNA的单链断裂损伤，促进DNA修复［41］.

　　总之，糖尿病性白内障的发生与糖尿病密切相关，影响因素繁多. 随着实验手段和技术的不断发展，对其发病机制的研究日益深入，对防治糖尿病性白内障药物的开发也就越具有针对性. 我们期望寻找到能够有效维持晶状体正常代谢、逆转和促进晶状体混浊吸收的理想药物，但至今临床上仍无确切和有效的治疗药物. 翻译后修饰理论的提出和分子伴侣功能的发现，将会大大推动白内障药物治疗的研究思路和方法. 目前，各种有希望抑制糖尿病性白内障发病的措施都具有现实的研究价值，同时中国传统医学在此领域内还有待发挥更加重要的作用.
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