作者：张慧 钱春平 左文标 高明春
【摘要】 目的 观察甲状腺内注射免疫抑制剂对Graves病的疗效及对周围血中促甲状腺素受体抗体（TRAb）水平的影响，并探讨其机制。方法 诊断明确的Graves病初发患者56例，随机分组，各组均口服甲巯咪唑及普萘洛尔，A组并予地塞米松注射液2.5 mg+环磷酰胺50 mg甲状腺内注射，每周1次，共10次；B组予地塞米松注射液2.5 mg甲状腺内注射；C组给予注射用水1 ml甲状腺内注射，每周1次，共10次；比较治疗前后及各组间临床症状、体征及血清游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）及 TRAb变化。结果 各组均能有效控制甲亢、降低FT3、FT4，但A、B组症状改善时间均小于C组（P&<0.05），甲状腺缩小程度均大于C组（P&<0.05），A、B组间比较无显著性差异（P&>0.05）；A、B组TRAb转阴率明显高于C组（P&<0.01），A组与B组比较12周时有显著性差异（P&<0.05）。结论 甲状腺内注射免疫抑制剂治疗Graves病可较快改善症状，缩小甲状腺肿，缩短疗程，安全有效；其机制与其阻断甲状腺自身抗体、纠正机体免疫紊乱作用有关。
【关键词】 甲状腺； 促甲状腺素受体抗体； Graves病
Abstract:Objective To observe the effect of intrathyroid injection of immunosuppressor in patients with Graves’ disease and study its mechanism.Methods Fifty-sit patients with Graves′ disease were randomly pided into three groups. They were all treated with oral methimazol and propanolol plus intrathyroid injection of drugs. Injection of 2.5 mg dexamethasone and 50 mg cyclophosphamide was given to group A once a week for ten times， injection of 2.5 mg dexamethasone alone to Group B， and injection only of sterile water to Group C. Clinical symptoms and signs， serum FT3， FT4 and thyrotropin receptor (TRAb) were observed before and after the treatment.Results The symptoms could be effectively controlled in all of the 3 groups along with the decrease of serum FT3 and FT4， but the symptomatic improvement was less lasting in groups A and B than in group C （P&<0.05）. The shrinkage of thyroid was more marked in groups A and B (P&<0.05) though no significant differences were there between group A and group B （P&>0.05）. The negative conversion rate of serum TRAb was significantly higher in groups A and B than in group C （P&<0.01）， with certain differences significant between group A and group B at 12 week (P&<0.05).Conclusion Intrathyroid injection of immunosuppressor is a promising therapy for Graves′ disease. Its combined use with oral antithyroid drugs may enhance the relief of symptoms and shrinkage of goiter. The mechanism here is probably associated with an inhibitory effect on the production of TRAb by thyroid lymphocytes and a simultaneous correction of the altered immunoreactions.
Key words: thyroid; thyrotropin receptor; Graves′ disease
Graves病（GD）的发生与自身免疫有关，患者的血清中存在针对甲状腺细胞促甲状腺激素受体的特异性自身抗体即TSH受体抗体（TRAb），TRAb与疾病的发生、发展和转归关系密切，而且TRAb的靶器官甲状腺的淋巴细胞本身就是该抗体的主要来源。我们试用小剂量免疫抑制剂甲状腺内注射治疗GD，观察治疗效果，并探讨其机制。
1 资料和方法
1.1 对象 本研究纳入本院2004年1月至2006年1月连续就诊内分泌门诊的GD患者，共56例，男性8例，女性48例，均为初发病例，病程0～3个月。临床表现有明显的甲状腺毒症表现，甲状腺肿大，休息时心率≥120次/min，基础代谢率≥+60%，血清游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)明显增高，血清促甲状腺素（TSH）&<0.3 mU/L，并排除其他引起甲状腺功能亢进的病因。所有患者均签署知情同意书。
1.2 分组 随机分为3组。A组19例，男2例，女17例，平均年龄（39.5±14.8）岁；B组19例，男3例，女16例，平均年龄（35.5±11.0）岁；C组18例，男3例，女15例，平均年龄（38.2±9.7）岁。各组开始均给予甲巯咪唑30 mg/d及普萘洛尔30 mg/d。A组同时给予地塞米松2.5 mg +环磷酰胺50 mg甲状腺内注射，B组予地塞米松注射液2.5 mg甲状腺内注射，C组给予注射用水1 ml甲状腺内注射，每周1次，共10次。治疗前及治疗过程中每周随访1次，记录甲亢症状和体征变化，每月测定血清FT3、FT4、TRAb，治疗至甲亢临床症状控制，FT3、FT4降至正常后逐渐减少甲巯咪唑剂量（每周减5 mg）至维持量（≤5 mg，1次/d），每例随访时间超过10个月。
1.3 观察方法 各例于治疗前、治疗后4、8、12周分别观察临床症状控制情况、甲状腺肿变化、突眼征变化，并测定血清FT3、FT4、TRAb。血清FT3、FT4用化学发光法测定，采用美国雅培AXSYM全自动免疫化学发光系统，FT3正常值为2.1～5.4 pmol/L，FT4正常值为9～23.9 pmol/L。TRAb采用酶联免疫法(ELISA)检测，试剂来源及方法按照文献［1］进行。
1.4 统计学处理 各组间计量资料用q检验，计数资料用χ2检验，P&<0.05为差别有显著性意义。
2 结 果
2.1 临床症状改善情况 治疗前患者均有明显心悸，怕热，多汗，烦躁，善饥多食，体重减轻。临床症状改善所需时间A组为（4.63±1.16）周，B组为（4.84±1.38）周，C组为（6.56±3.20）周；A、B组间比较无显著性差异（P&>0.05），A、B组与C组比较均有显著性差异（P&<0.05）。
2.2 甲状腺肿变化 甲状腺肿分0～3度。A组治疗前2度14例，3度5例，治疗20周后均显著缩小到0度或1度，平均缩小度数为(2.46±0.52)；B组治疗前1度2例，2度13例，3度4例，治疗20周后15例缩小到0度或1度，4例无变化，平均缩小度数(2.13±1.12)；C组治疗前1度3例，2度12例，3度3例，治疗20周后11例缩小到1度或2度，4例无变化，3例增大1度，平均缩小度数为(0.97±1.33)；A、B组间比较无显著性差异（P&>0.05），A、B组与C组比较均有显著性差异（P&<0.05）。
2.3 突眼征变化 A组13例、B组15例、C组9例伴有突眼，均为良性突眼。治疗后A组12例好转，1例无变化；B组15例均好转；C组5例好转，3例无变化，1例加重。A、B组间比较无显著性差异（P&>0.05），A、B组与C组比较均有显著性差异（P&<0.01）。
2.5 GD患者不同病期血清TRAb水平的变化 A组、B组与C组比较均有显著性差异（P&<0.01），A组与B组比较，8周时无显著性差异（P&>0.05），12周时有显著性差异（P&<0.05）。见表2。
2.6 维持甲状腺功能正常所服甲巯咪唑剂量比较 治疗后10个月口服甲巯咪唑剂量（mg/d）A组为(4.53±4.17)，B组为(5.35±6.71)，C组为(11.35±4.58)，A组与B组比较无显著性差异（P&>0.05），A、B组较C组明显降低（P&<0.01）。表1 各组治疗期间FT3、FT4的变化表2 各组治疗期间TRAb变化情况与C组比较：**P&<0.01；与B组比较：#P&<0.05
2.7 不良反应 A组、B组分别有3例于注射当晚入睡困难，但未发生明显诱发感染、炎症扩散、骨质疏松、消化道溃疡等全身用糖皮质激素的副作用，且无白细胞减少发生；C组发生药疹1例，白细胞减少2例。
3 讨 论
GD的发生与自身免疫有关已得到公认，患者血清中存在多种针对甲状腺的自身抗体，其中TRAb与GD关系最为密切。TRAb与甲状腺细胞上的促甲状腺素（TSH）受体结合，可引起腺苷酸环化酶（cAMP）活化，甲状腺激素的合成和分泌增加，且不受T3、T4的负反馈调节，使T3、T4持续性分泌增加，引起甲亢。TRAb阴性的Graves病患者极少见［2］。Carella等［3］研究发现GD患者经治疗后甲状腺激素水平改变较快，而TRAb改变缓慢，经甲巯咪唑治疗后TRAb仍持续阳性可达18个月，甲状腺功能恢复正常并不意味着机体免疫功能紊乱恢复正常，两者可出现分离现象。TRAb可以作为GD的疗效监测以及GD长期免疫缓解的一个指标，且可预测Graves病治疗后的复发可能性［4］。因此，纠正机体免疫紊乱与纠正甲亢同样重要，但目前治疗GD的方法即抗甲状腺药物、放射性碘和手术治疗均不能针对GD病因进行治疗。
由于免疫抑制剂的不良反应使其全身用药受到限制，我们在甲状腺内注射免疫抑制剂配合抗甲状腺药物口服治疗GD，取得满意疗效。表明甲状腺内注射免疫抑制剂能较快改善临床症状，缩小肿大的甲状腺，且明显缩短口服药物控制甲亢所需时间，减少维持期用药量，对改善突眼亦有一定疗效。除此之外，甲状腺内注射免疫抑制剂组TRAb阳性转阴率明显优于单用口服药对照组，且甲状腺内注射地塞米松联合环磷酰胺组12周后TRAb转阴率高于单用地塞米松组，其机制尚需进一步探讨。综上所述，我们认为甲状腺内注射免疫抑制剂治疗GD优于单用口服药物，其机制与阻断甲状腺产生TRAb，从而纠正机体免疫紊乱作用有关。
【
参考文献
】［1］ 邹文泉，叶维新. 神经节苷脂酶联免疫吸附法检测Graves病病人血清甲状腺刺激性抗体［J］.中华内分泌代谢杂志，1990，6（2）：99-101.
［2］ Paunkovic J， Paunkovic N. Does autoantibody-negative Graves′disease exist? A second evaluation of the clinical diagnosis［J］. Horm Metab Res， 2006， 38(1):53-56.
［3］ Carella C， Mazziotti G， Sorvillo F， et al. Serum thyrotropin receptor antibodies concentrations in patients with Graves′ disease before， at the end of methimazole treatment， and after drug withdrawal: evidence that the activity of thyrotropin receptor antibody and/or thyroid response modify during the observation period［J］. Thyroid， 2006， 16(3):295-302.
［4］ Quadbeck B， Hoermann R， Hahn S， et al. Binding， stimulating and blocking TSH receptor antibodies to the thyrotropin receptor as predictors of relapse of Graves′ disease after withdrawal of antithyroid treatment［J］. Horm Metab Res， 2005， 37(12):745-750.
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