DISA显像对急性心肌梗死患者粒巨噬细胞集落刺激因子治疗后的疗效评价

　　　　作者：杨爱民，邓惠兴，马爱群，邓增荣，李洁，喻铭启

【摘要】 　　目的 使用DISA心肌存活显像的方法，对粒巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)动员外周血干细胞辅助治疗急性心肌梗死患者的安全性及近期临床疗效进行评价。方法 选取我院心内科收住的急性心肌梗死患者20例(均为男性)，随机分为用药组(10例)和对照组(10例)。显像前，于静息状态下静脉注射99mTcMIBI 925 MBq，调整血糖水平至7.8～8.8mmol/L，1h后静脉注射18FFDG 296 MBq，45～60min后进行显像。采用Millinium VG + Hawkeye双探头hPET/CT仪，分别使用两个能窗[(140±20)kev；(511±30)kev] 对99mTcMIBI和18FFDG同时采集(步进式采集，1帧/3，共采集60帧)。常规断层重建，同时获得99mTcMIBI和18FFDG图像。采用心肌20分区评分法判断心肌存活情况；对比灌注、代谢缺损面积。结果 20例患者共检出心肌存活8例，检出率为40%，其中对照组2例、用药组6例(P<0.05)。用药组99mTcMIBI靶心图缺损面积为40.00±13.36，18FFDG图像缺损面积为33.33±9.30，后者较前者明显减小，提示存活心肌增加；对照组99mTcMIBI靶心图缺损面积为38.40±13.54，18FFDG图像缺损面积为37.45±14.84，后者与前者比较无明显变化，提示存活心肌未见增加。结论 一日法DISA心肌灌注/代谢显像，能全面评价冠心病患者的心肌灌注及存活状况，可作为评价急性心肌梗死患者GMCSF治疗后疗效的重要手段之一。

【关键词】 DISA；急性心肌梗死；粒巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)
　　ABSTRACT: Objective To evaluate the safety and immediate clinical efficacy of granulocytemacrophage colonystimulating factor (GMCSF) mobilized peripheral blood stem cells (PBSCs) in adjuvant treatment of patients with acute myocardial infarction (AMI) using 99mTcMIBI/18FFDG dual isotope simultaneous acquisition (DISA). Methods We studied 20 male patients admitted to our department for AMI， with 10 in medication group [mean age of (59.8±2.58) years] and 10 in control group [ mean age of (54.3±.95) years]. Their blood sugar level was adjusted to 7. 8-8.8mmol/L when 99mTcMIBI 925 MBq was injected intravenously under resting state. After one hour， 18FFDG 296 MBq was injected intravenously and images were taken 45-60 minutes later. DISA was performed using a dualhead hPET/CT system (Millinium VG+Hawkeye， GE) equipped with ultrahigh energy collimators [(140±20)kev， (511±30)kev]. Stepping acquisition was adopted with 1 frame/3s， and a total of 60 frames were collected. Conventional reconstruction of the 99mTcMIBI and 18FFDG images was done simultaneously after acquisition. Myocardial 20 pision scoring method was used to compare and score the perfusion/metabolic 20 pision polar bulls eye plot. The perfusion and metabolic defect areas were also compared. Results In 8 out of 20 patients myocardial metabolic imaging showed areas of survivable myocardium， detection rate being 40%. Among the 8 cases， 2 were from control group and 6 from medication group (P<0.05). Scoring of the perfusion/metabolic polar bulls eye plot showed that the mean defect area was 40.00±13.36 in 99mTcMIBI imaging and 33.33±9.30　in 18FFDG imaging in medication group. The defect area was obviously smaller in 18FFDG imaging， indicating higher myocardial viability. In contrast， the corresponding indexes in control group were 38.40±13.54 and 37.45±14.84 with no significant difference， which indicated that survivable myocardium was not found increased. Conclusion The sameday protocol of DISA imaging study can make an overall appraisal of myocardial perfusion and survival status. Thus it can be used as an important method for evaluating the efficacy of GMCSF therapy in AMI patients.

　　KEY WORDS: dual isotope simultaneous acquisition (DISA); acute myocardial infarction (AMI ); granulocytemacrophage colonystimulating factor (GMCSF)

　　随着各项诊断技术的飞速发展，冠心病的诊断日益成熟。但对确诊冠心病患者治疗原则的选择，特别是预后的判断，很大程度上取决于受累冠状动脉所支配的心肌是否具有存活心肌细胞及有多少心肌细胞存活[1]。应用干细胞动员剂治疗心肌缺血损伤已受到越来越多研究者的重视，并且已取得了较佳的临床效果[2]。在活体水平客观检测存活心肌成为近年来冠心病研究的重要课题之一[34]。 目前用于检测心肌细胞活性的方法较多，主要有心肌葡萄糖代谢和心肌灌注显像法、超声显像和磁共振显像法。正电子发射断层(PET)心肌葡萄糖代谢显像是目前判断心肌存活最准确的方法，称为“金标准”[5]。但由于设备及检查费用昂贵，难以广泛使用。而应用双核素同时采集(dual isotope simultaneous acquisition， DISA)单光子发射型计算机断层扫描(single photon emission computed tomography， SPECT)显像对存活心肌的检出与氟代脱氧葡萄糖正电子发射型断层扫描([18F]2fluoro2deoxyDglucose positron emission tomography，FDGPET)显像无明显差别，对总的临床诊断无明显影响。DISA显像具有方法简单、费用低、可一机多用、一次显像可同时得到灌注和代谢两种信息、节省时间等优点[6]。我们使用DISA心肌存活显像的方法，对应用粒巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophage colonystimulating factor， GMCSF)动员外周血干细胞辅助治疗急性心肌梗死患者的安全性及近期临床疗效进行评价。

　　1 资料与方法

　　1.1 临床资料

　　选取西安交通大学医学院第一附属医院心内科收住的急性心肌梗死患者20例，均为男性，随机分为用药组和对照组，每组为10例。用药组平均年龄(59.8±2.58)岁，对照组(54.3 ±1.95)岁。

　　1.2 用药方法

　　本研究为随机、盲法、安慰剂对照性研究。符合入选标准的患者，在签署知情同意书后，随机进入用药组和对照组。在常规治疗急性心肌梗死的基础上， 用药组患者腹部脐周皮下注射GMCSF(华北制药公司惠赠)， 剂量10μg/ (kg·d)，共7d；对照组患者在相同部位注射等量的生理盐水，共7d。

　　1.3 显像方法

　　显像前，于静息状态下静脉注射99mTcMIBI 925 MBq，调整血糖水平至7.8～8.8mmol/L，1h后静脉注射18氟脱氧葡萄糖(18FFDG)296 MBq，45～60min后进行显像。采用美国GE 公司的Millinium VG+Hawkeye双探头hPET/CT仪， 配超高能准直器，可探测511 kev高能18 F光子， 分别使用两个能窗[(140 ±20)kev; (511 ±30)kev]对99mTcMIBI和18FFDG同时采集。步进式采集，1 帧/3，共采集60 帧。采集结束后进行常规断层重建，同时获得99mTcMIBI和18FFDG图像。

　　1.4 图像分析

　　由两位核医学医师分别双盲读片。①心肌20分区评分法：对比灌注/代谢显像靶心图20分区评分[7]，在18FFDG靶心图上比较相对应99mTcMIBI灌注缺损节段评分有增高，即认为有心肌存活。②对比灌注、代谢缺损面积。

　　1.5 统计学方法

　　应用SPSS11.0统计软件，计量资料采用两样本均数比较t检验，计数资料采用χ2检验，检验水准α=0.05。

　　2 结 果

　　2.1 靶心图20分区评分心肌代谢/灌注图像分析结果

　　20例患者共检出心肌存活8例，检出率为40%，其中对照组2例、用药组6例(P<0.05)。

　　2.2 心肌代谢/灌注图像缺损面积

　　用药组99mTcMIBI靶心图缺损面积为40.00±13.36，18FFDG图像缺损面积为33.33±9.30，虽然两者比较无统计学差异(P>0.05)，但均值后者较前者明显减小，提示存活心肌增加；而对照组99mTcMIBI靶心图缺损面积为38.40±13.54，18FFDG图像缺损面积为37.45±14.84，后者与前者比较无明显变化(P>0.05)，提示存活心肌未见增加(图1)。

　　3 讨 论

以往认为，心肌梗死后心电图出现病理性Q波，表明心肌细胞为不可逆性坏死。但随着冠状动脉搭桥术或冠状动脉成形术在冠心病治疗中的广泛应用，发现这些方法可以改善心肌梗死区局部室壁的收缩功能，缓解冠心病的症状、提高患者的生存率。说明心肌梗死患者尽管常规心电图和心肌灌注显像示不可逆性缺血改变，也不一定就是心肌细胞坏死和瘢痕组织形成。相当一部分患者，左心室功能降低是由于可逆性的心肌缺血所致[8]。心肌梗死或严重缺血后，随着缺血发生的速度、范围、程度及其侧支循环建立的不同，其心肌细胞的损害可能出现3种不同的结局：①坏死心肌，即真正不可逆的心肌损害；②冬眠心肌(hibernating myocardium)，当冠状动脉血流恢复正常后，心脏功能可以完全或部分恢复正常；③顿抑心肌(stunning myocardium)，当心肌得到有效的血流灌注后，心功能的恢复需要较长时间。对于再发性心绞痛、心肌梗死和左心室功能障碍的患者，区别这3种情况，直接关系到血管再通或再灌注后心室功能障碍能否改善及其治疗方法的有效性，对于制定治疗方案、评价疗效和预后均有重要的临床价值。

应用干细胞动员剂治疗心肌缺血损伤越来越受到许多研究者的重视，并且已取得了较佳的临床效果。研究表明GMCSF可显著动员急性心肌梗死患者外周血CD34+；还可以通过使心肌梗死后内皮细胞的凋亡减少、血管生成增加、延长单核/巨噬细胞的生存周期，从而促进血管的生成，促进损伤修复和瘢痕愈合过程，以治疗缺血性心脏病[9]。其临床效果评价主要是对患者治疗前后存活心肌的客观评价。

冠状动脉造影是诊断血管狭窄的可靠方法，但无法判断心肌细胞的存活。心肌灌注显像已广泛用于冠心病心肌缺血的早期诊断。虽然代谢活动是反映心肌细胞存活最可靠的标志，而一定量的血流则是保证代谢活动的基础，由于存活的细胞有赖于细胞膜的完整性，只有保留完整细胞膜的存活细胞才能蓄积和保留99mTcMIBI、201T1等心肌灌注显像剂。因此，心肌对某些血流显像剂的摄取也间接反映了心肌存活的信息。然而，常规的方法(如99mTcMIBI运动/静息显像或201T1运动/再分布显像)明显低估了心肌细胞的活性。在99mTcMIBI静息心肌显像表现为缺损的心肌中，仍约有23%的心肌在代谢显像有18FFDG摄取，提示心肌存活。有人比较FDG代谢与99mTcMIBI心肌灌注显像判断心肌活性的结果，发现心肌99mTcMIBI活性低于40%的重度减低节段，仍有50%的节段有FDG摄取的证据；而中度缺损(最大活性的50%～59%)时，通过FDG估计均为存活心肌，这种不一致的情况提示心肌灌注显像明显低估了心肌细胞的活性[10]。

现普遍认为，正电子发射断层(PET)心肌葡萄糖代谢显像是目前判断心肌存活最准确的方法，称为“金标准”。葡萄糖和脂肪酸是心肌细胞代谢的重要能量底物。心肌葡萄糖代谢显像的独特之处在于能显像和定量代谢过程，18F标记的脱氧葡萄糖(18FFDG)是当前最常用和最重要的葡萄糖代谢显像剂，由于其重要性和应用前景，故将18FFDG称之为“世纪分子”。在正常情况下，心脏的主要能量代谢底物是脂肪酸，但当各种原因引起血浆脂肪酸浓度降低时，葡萄糖的氧化利用则成为心脏的主要能量来源。正常人禁食状态下，由于血浆葡萄糖水平下降，正常心肌能够减少利用甚至停用葡萄糖，转而增加利用游离脂肪酸进行氧化以维持能量的需要，因此，心肌摄取18FFDG减少，显影不清，而脂肪酸代谢显像则清晰；在葡萄糖负荷下(进餐后)，血浆葡萄糖和胰岛素水平上升，血浆脂肪酸水平降低，心肌主要利用葡萄糖作为能源物质，因此心肌葡萄糖代谢显像清晰。心肌缺血患者在禁食和运动状态下，由于缺血心肌的氧供应随血流减少而减少，耗氧量较大的游离脂肪酸β氧化受到限制，需氧较低的葡萄糖氧化和不需氧的糖原酵解仍可进行，葡萄糖成为缺血心肌的唯一能量来源。禁食状态或葡萄糖负荷后坏死心肌均不摄取FDG。葡萄糖负荷后，缺血但仍存活的心肌以及正常的心肌可摄取FDG。在心肌灌注减低节段，葡萄糖负荷后FDG显像显示相应节段FDG摄取正常或相对增加(灌注代谢不匹配)，标志着心肌细胞缺血但仍然存活；反之，在不可逆性损伤的心肌节段，组织中葡萄糖的利用与血流量呈平行性降低，相应节段FDG摄取减低(灌注代谢匹配)，标志着心肌细胞不再存活[11]。在两种显像方法中，其基本的血流代谢显像模型有3种：①血流与代谢显像的放射性分布都是均匀的，提示为正常；②心肌灌注显像与18FFDG分布均为缺损，呈血流代谢匹配影像，为心肌瘢痕和不可逆损伤的标志；③血流灌注减低，而18FFDG为正常分布或相对增加，这种血流代谢不匹配模型，提示心肌存活。

但由于设备及检查费用昂贵，心肌葡萄糖代谢显像难以常规广泛使用。99mTc甲氧基异丁基异腈(MIBI)/18F脱氧葡萄糖(FDG)双核素同时采集法，一次显像可同时得到灌注和代谢两种信息，研究表明18FFDG符合线路SPECT成像和DISA显像评价心肌存活，与18FFDG PET具有良好的一致性。

本研究结果显示：99mTc甲氧基异丁基异腈(MIBI)/18F脱氧葡萄糖(FDG)双核素同时采集法，可以在99mTc甲氧基异丁基异腈(MIBI)显像的图形上清晰显示心肌的血流灌注轮廓，初步评价冠状动脉血流供应状态，定位受累心肌部位和范围；为18F脱氧葡萄糖(FDG)代谢显像提供清晰的定位轮廓参照，弥补单纯为18F脱氧葡萄糖(FDG)代谢显像缺乏正常心脏轮廓解剖定位困难的缺陷。二者结合可以很好地为临床提供新的同时评价冠状动脉血流供应状态和心肌存活的有效方法。

我们应用该方法对20例患者进行DISA显像，共检出心肌存活8例，检出率为40%，其中对照组2例、用药组6例。提示GMCSF动员外周血干细胞辅助治疗急性心肌梗死患者可以明显改善梗死部位心肌细胞活性。

通过对用药组和对照组的靶心图20分区评分分析心肌代谢/灌注图像缺损面积结果显示：用药组18FFDG图像缺损面积较99mTcMIBI靶心图缺损面积明显减小，可能因为样本量较少，两者无统计学差异，但后者均值明显降低，说明存活心肌增加；而对照组99mTcMIBI靶心图缺损面积与18FFDG图像缺损面积比较无明显变化，提示存活心肌未见增加。

　　总之，一日法DISA心肌灌注/代谢显像，可以在活体水平、无创伤性地评价冠心病患者的心肌灌注及存活状况，可作为评价急性心肌梗死患者GMCSF疗效的重要手段之一。

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