瘦素在哮喘发病中作用的研究进展

【关键词】 瘦素 哮喘 气道 炎症 反应性 Th1/Th3细胞

　　哮喘的发病机制极为复杂， 许多机制目前尚不很清楚。近年研究发现， 脂肪细胞具有免疫功能， 其与T淋巴细胞、 巨噬细胞的功能明显重叠， 脂肪细胞不仅参与炎性细胞因子的网络调节， 而且可分泌许多促炎因子， 瘦素(leptin)则是由脂肪细胞分泌的一种蛋白质， 其受体在肺组织中有广泛表达， 具有促炎和免疫调控作用。日渐增多的研究表明其在哮喘发病机制中具有重要的作用。现就哮喘血清瘦素浓度变化， 瘦素对气道高反应性、 气道炎症及Th1/Th3细胞因子的影响作一综述。

　　1 瘦素及其受体
　　
　　1994年 Zhang 等[1]利用定位克隆技术成功地克隆了小鼠的肥胖基因（ob基因）， 定位在小鼠第6号染色体， 并发现人的ob基因存在于第7号染色体的q31.3， 二者具有高度的同源性。该基因在白色脂肪组织中特异表达， 其编码的蛋白质含有167个氨基酸残基， 称为瘦素， 分泌到血浆中的瘦素是在氨基末端信号肽中除去21个氨基酸残基后， 由146个氨基酸残基所组成的蛋白质， 相对分子质量(Mr)约16000， 具有较强的亲水性。
　　
　　瘦素的生物学效应是通过游离的瘦素与相应的受体结合后发挥的， 瘦素受体（OBR）属于I类细胞因子受体家族， 目前已知有a、 b、 c、 d、 e、 f等类型， 这些受体的细胞外结构区和穿膜结构区的结构是一致的， 只是受体细胞内结构区的长度不同。OBRb在6类OBR中细胞内结构区最长， 故OBRb为长型受体， 其余均为短型受体。OBRb在信号转导通路激活方面是最有效的类型， 为效应受体。在小鼠和人的肺泡和支气管上皮细胞均有瘦素受体， 而且胎肺组织是为数不多的含有OBR mRNA的组织之一[2-4]。 在成熟肺组织中OBRa和OBRb广泛存在， 尤其是OBRb更多。新的瘦素受体的结构及其功能正在被发现， 如人白细胞分化抗原CD295即具有瘦素受体的功能[5]。

　　2 瘦素与哮喘
　　
　　研究提示肥胖与哮喘间存在关系， 肥胖增加了哮喘的危险[6]， 且使哮喘更易发生难以控制的类型[7]。肥胖对哮喘虽有重要的机械类效应， 但研究发现肥胖对哮喘的影响存在其他非机械类效应的途径[8]。肥胖者脂肪组织可表达许多促炎分子（proinflammatory molecule）[9]， 如瘦素、 肿瘤坏死因子（TNFα）、 白介素6（IL6）、 转化生长因子β1（TGFβ1）和C反应蛋白等。瘦素是脂肪组织表达的促炎分子的中心成员， 在哮喘发病中具有重要的作用。

　　2.1 瘦素与气道高反应性 气道高反应性(AHR)是哮喘主要的病理生理学特征， 也是哮喘的主要依据之一。Shore等[10]用卵蛋白致敏BALB/CJ瘦鼠哮喘模型研究发现持续注入瘦素鼠受卵蛋白刺激后血清瘦素浓度明显升高， 卵蛋白激发可引起AHR升高， 持续注入瘦素可使AHR进一步升高， 注入生理盐水对AHR无影响。然而， 在臭氧哮喘模型研究中发现与上述相反的结果: Johnston等[11]以雄性8周龄C57BL/6J小鼠为研究对象， 结果发现饥饿鼠血清瘦素浓度降低至正常喂养鼠的1/6， 臭氧暴露可引起饥饿鼠AHR明显升高， 注入瘦素并未使AHR进一步升高。在瘦素产生缺陷的ob/ob鼠臭氧暴露后AHR升高[12]， 说明瘦素并非是对AHR产生影响的惟一因素。饥饿鼠注入瘦素并未引起AHR升高可能因饥饿引起交感神经激活， 研究发现β受体激动剂不仅在人， 而且在鼠也可降低气道反应性。

　　2.2 瘦素与气道炎症 支气管肺泡灌洗液(BALF)检测获得了大量有关哮喘及变应性炎症机制方面的资料， 如细胞计数改变、 细胞激活状态、 炎症介质、 细胞因子以及气道上皮通透性改变等， 为人们提供了评价气道炎症变化及免疫机制改变的直接证据。内源性瘦素及外源性给予瘦素可引起BALF中细胞、 炎症介质等的变化。在鼠肺炎球菌肺炎模型中给予腹腔注射外源性瘦素可使BALF中的中性粒细胞数、 IL6和中性粒细胞趋化因子、 巨噬细胞炎性蛋白2(macrophage inflammatory protein 2， MIP2)升高， 肺泡巨噬细胞杀菌活性增强， 白三烯合成增加[13]。皮下埋植微渗透泵给予外源性瘦素引起臭氧诱导的野生型小鼠气道炎症增加[12]， 表现为BALF中的蛋白、 IL6和KC升高， 同时Eotaxin及MIP2有升高趋势， 但后二者与给予生理盐水的对照组相比无统计学意义。在臭氧哮喘鼠模型研究中发现内源性血清瘦素浓度升高及降低会引起BALF中的MIP2升高或降低[14]。气道内灌入瘦素会引起野生型鼠肺炎性细胞因子增加[4]。气道上皮细胞脱落是哮喘气道炎症的主要机制之一， 给予外源性瘦素可增加臭氧暴露鼠BALF中的上皮细胞数[11]。上述研究结果支持瘦素与哮喘气道炎症的发生有密切的关系。

　　2.3 瘦素与Th1/Th3反应 Th3细胞分泌IL4、 IL5及IL13等细胞因子， 调控B淋巴细胞分泌特异性IgE， 引起速发性哮喘反应(IAR)， 属IgE依赖的T淋巴细胞调控机制; Th1细胞分泌IL2、 干扰素γ(IFNγ)及TNFα等细胞因子， 引起迟发型哮喘反应(LAR)， 属非IgE依赖的T淋巴细胞调控机制; Th1/Th3细胞之间存在相互作用， 进而调节IAR与LAR。研究已经证实瘦素能增加CD4+T细胞对丝裂原的增殖反应并改变T淋巴细胞因子的产生， 增加Th1细胞因子的产生， 减少Th3细胞因子的表达[15]。在C57BL/6J小鼠抗原诱导的哮喘模型研究中发现，瘦素浓度的升高与卵蛋白特异的IgE的降低及植物血凝素刺激的脾细胞产生IFNγ增加有关， 且气道黏膜内的肥大细胞数量增加[16]。这些结果提示瘦素在哮喘发病的免疫调节中， 主要涉及Th1细胞反应。

　　2.4 瘦素在哮喘患者血清中的变化 临床研究发现成年哮喘患者较非哮喘的血清瘦素浓度升高[17]， 在女性患者中这种相关关系表现较男性患者明显， 尤其在绝经前的成年女性哮喘与瘦素间存在更为显著的关系。血清瘦素水平在哮喘儿童中比健康儿童明显升高（3.53 vs 2.26 μg/L; P=0.008）， 哮喘儿童血中IgE与瘦素回归分析存在微弱的相关性（r=0.231， P=0.02）。尽管其变化是哮喘发作的结果， 抑或是其引起哮喘尚不清楚， 但仍能说明瘦素在哮喘细胞因子的精细网络调节中可能起一定的作用。吸入糖皮质激素治疗能降低哮喘儿童的血清瘦素的浓度[18]。

　　3 结语
　　
　　到目前为止在以下几个方面的研究几乎属空白， 包括: (1)不同病情程度、 不同病期哮喘患者血清、 气道分泌液中瘦素浓度的变化， 及其与气道炎性指标的相关关系; (2)瘦素受体在不同病期、 不同类型哮喘肺组织细胞表达的变化; (3)瘦素抗体、 瘦素受体抗体及其抑制剂等对哮喘动物模型瘦素作用的影响。通过这些方面研究确认瘦素在哮喘发病机制中的作用， 为防治哮喘提供新的策略或途径。

参考文献

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