【摘要】 ：目的 探讨生殖内分泌激素与围绝经期抑郁症患者睡眠障碍的关系及补肾调肝消心方的治疗机理。方法 60例患者按照随机、对照原则分为2组，中药组(30例)采用补肾调肝清心方治疗，另30例为激素替代疗法(HRT)组，治疗前及治疗后第12周进行汉密顿抑郁量表及睡眠障碍的评分，检测生殖内分泌激素雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)。结果 中药组汉密顿抑郁量表减分率及睡眠障碍改善有效率优于HRT组(P&<0.01)。治疗后2组血清E2升高(P&<0.01)，中药组FSH下降(P&<0.01)、LH下降(P&<0.05)、FSH/LH比值下降(P&<0.01)，HRT组FSH/LH比值下降(P&<0.05)。结论 生殖内分泌激素具有中枢神经系统调节作用，可直接或间接调节睡眠障碍。补肾调肝清心方通过益肾宁心、调和营卫、燮理阴阳综合调理睡眠障碍。
【关键词】 补肾调肝清心方 围绝经期抑郁症 睡眠障碍 汉密顿抑郁量表
Abstract：Objective To explore the relationship between genital endocrine hormones and sleep disorder in climacteric depression， and study the therapeutical functions of Bushen Tiaogan Qingxin Prescription. Methods Sixty patients were randomly pided into Bushen Tiaogan Qingxin prescription group (n＝30) and HRT group (n＝30). The effects were appraised by both Hamilton depression rating scale (HAMD) and sleep disorder scores before and after the treatment of 12 weeks. The values of blood E2， FSH， LH were measured. Results Decreasing rate of HAMD and sleep disorder improving rate were significant in Bushen Tiaogan Qingxin prescription group than HRT group (P&<0.01). After the treatment， E2 rised in both groups (P&<0.01). In Bushen Tiaogan Qingxin prescription group， FSH obviously descended (P&<0.01)， LH descended (P&<0.05)， FSH/LH descended (P&<0.01). FSH/LH descended in HRT group too (P&<0.05). Conclusion There is adjusted function to central nervous system with genital endocrine hormones， and they may improve sleep disorder directly or indirectly. Sleep disorder of climacteric depression was cured with Bushen Tiaogan Qingxin prescription effectively by comprehensive function of tonifying kidney and tranquilizing mind， regulating Ying and Wei， Yin and Yang.
Key words：Bushen Tiaogan Qingxin prescription；climacteric depression；sleep disorder；Hamilton depression rating scale；genital endocrine
绝经是女性生理上重要的转折点，提示女性卵巢功能衰竭，生殖能力终止。睡眠是重要的生理现象，属于保护性抑制，是机体复原、整合和巩固记忆的重要环节。在绝经过渡期约85%的妇女可出现由于雌激素减少所致的一系列躯体及精神心理症状，其中78%[1]出现以情感障碍为主的抑郁症，这其中几乎100%[2]会出现失眠和睡眠中断，表现为或难以入睡；或早醒，醒后再难入眠；或时醒时睡，睡眠质量差；严重者整夜不能入眠。由于未能获得充足睡眠，醒后常伴有头晕头痛、神疲乏力、反应迟钝等症状。近年来研究显示，雌激素具有中枢神经系统调节作用，临床多采用激素替代疗法(HRT)，因其潜在的致癌性，治疗中断比例高达41%[3]。中医学在治疗方面逐步显示出一定的优势，可多层次、多途径、多角度进行调节，本研究通过神经内分泌环路观察其临床疗效，为药物治疗提供理论依据。
1 诊断及纳入标准
①年龄41～60岁；②符合沈渔邨主编的《精神病学》更年期忧郁症的诊断标准[4]；③汉密顿抑郁量表(HAMD 24项评分)[3]&>21分入选；④符合国际睡眠障碍性疾患分类标准(ICSD-2)[5]；⑤近1年内未使用过免疫调节剂、抗抑郁剂、抗精神病药等，无酒精和药物滥用史，未接受电抽搐治疗；⑥近2周内无感冒、发烧等感染病史；⑦无心、肝、肾疾病及其他严重躯体疾病；⑧血常规、肝功能、肾功能及心电图等实验室检查正常。
2 一般资料
病例选自2004年12月－2006年12月间首都医科大学附属北京妇产医院中医科及内分泌科门诊就诊患者。纳入观察病例拆信封随机分为中药组及激素替代疗法组(HRT组)。中药组30例，年龄41～58岁，平均(51.28±3.56)岁，病程平均(1.33±0.96)年。HRT组30例，年龄42～59岁，平均(51.66±4.10)岁，病程平均(1.56±1.12)年。
3 方法
3.1 药物
补肾调肝清心方(生地黄、淫羊藿、生龙牡、茯苓神、绿萼梅、八月札等)，首都医科大学附属北京妇产医院药剂科制备成煎剂，每毫升含原药材2.5 g。雌激素片：规格0.625 mg/片，美国惠氏-艾尔斯特制药公司生产，批号0710092，苏州立达药厂包装。醋酸甲羟孕酮片：规格2 mg/片，批号0708090，北京益民制药厂生产。
3.2 治疗方法
中药组给予补肾调肝清心方，每次100 mL，每日2次，连续服用3个月。HRT组给予雌激素片，每次0.625 mg，每日1次，从月经第5天开始服用，服用20 d；醋酸甲羟孕酮片，每次6 mg，每日1次，服用10 d，在雌激素片服用10 d后起服，连续服用3个月。
3.3 观察项目
治疗前后HAMD量表评分及减分率；治疗前后睡眠状况评分及有效率；生殖内分泌激素雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)的测定。
3.4 统计学方法
采用t检验、χ2检验，应用SPSS 10.0统计软件处理数据。
4 结果
4.1 疗效判定标准
以第12周HAMD抑郁量表评分减分率判定，疗效判定值＝(治疗前积分值－治疗后积分值)/治疗前积分值。近期痊愈为判定值＝1；显效为判定值&>2/3；好转为判定值在1/3～2/3之间；无效为判定值&<1/3。
睡眠障碍严重程度的评定以入睡困难、睡眠表浅、早醒三个项目的评分标准进行评定，其严重程度共分3级，其中“0”表示无，“1”表示轻度，“2”表示重度。睡眠障碍因子总分为3个子项目总分之和。
4.2 2组治疗前后HAMD抑郁量表评分、减分率比较
(见表1)表1 2组患者治疗前后HAMD量表评分及减分率比较(略)注：与本组治疗前比较，**P&<0.01；与HRT组比较，△△P&<0.01
4.3 2组治疗前后睡眠状况的评定
(见表2)表2 2组患者治疗前后睡眠状况比较(略)注：与本组治疗前比较，*P&<0.05，**P&<0.01；与HRT组治疗后比较，
#P&<0.05，##P&<0.01(下同)
4.4 2组治疗前后E2、FSH、LH、FSH/LH比较
(见表3)表3 2组患者治疗前后内分泌激素比较(略)
5 讨论
围绝经期抑郁症患者睡眠障碍属中医“绝经前后诸证”范畴，《内经》中有“不得眠”、“目不螟”、“不得卧”，《难经》始有“不寐”之病名。中医学认为，人的正常睡眠由心神所主，《素问·灵兰秘典论》云：“心者，君主之官，神明出焉。”又云：“主不明则十二官危。”说明心(脑)是人体生命活动的中心，主宰人的精神意识和思维活动。肾藏精，主生长、发育与生殖，肾气的盛衰、肾精的盈满与不足在女性的生命过程中起着重要的作用。《素问·上古天真论》云：“女子二七天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子。”肝为刚脏，主疏泄而调情志，内寄相火，魂居其内，体阴而用阳。肝血不足，肝体失柔，疏泄失调，久则肝阴亏损，内生虚热，相火妄动，魂不守舍，阴亏阳胜，阳不入阴，则失眠多梦。
现代医学认为，围绝经期睡眠障碍发生的原因包括：①雌激素水平降低。雌激素受体存在于大脑皮层、下丘脑、海马回、小脑扁桃体和前脑边缘系统，对神经递质的受体数量和敏感性有直接影响，其功能除涉及记忆、认知、情感、原始动力和感知外，还涉及体温节律变化和应激反应。当雌激素水平降低时，昼夜节律和应激反应增强，即可能出现失眠和睡眠障碍[6]。②血管舒缩变化。目前已认识到，内皮素和一氧化氮这对血管舒缩因子作为生殖激素调节肽对下丘脑-垂体-卵巢轴具有重要的调节作用，而且可以影响绝经前后期所出现的血管舒缩症状，这些症状常易导致夜间觉醒，因而与睡眠障碍密切相关。③情绪障碍。抑郁、焦虑、睡眠障碍是围绝经期患者经常出现的情绪障碍，抑郁、焦虑情绪可致失眠或早醒等睡眠障碍，睡眠障碍本身也是抑郁症和焦虑症患者常见的躯体症状。严重的失眠使患者就寝时过分担心，紧张、焦虑更加明显，因而常常陷入一种恶性循环。
本项临床研究显示，中药补肾调肝清心方对睡眠障碍中入睡困难、睡眠表浅、早醒均有明显治疗作用，同时能很好地调节女性内分泌功能，改善抑郁症状，提高患者生存质量，治疗中无明显不良反应，患者使用顺应性好。该方由上海名医汤希伟先生所创，应用三十余载，在围绝经期睡眠障碍方面颇具心得，提出本虚标实的病机特点，病因为肾虚，病机为肾虚肝郁、肾虚火旺，睡眠障碍为其病理表现，病位在心、肝、肾三脏，治疗以补肾调肝清心为主。方中生地黄“甘苦大寒，入心肾”，滋养肾阴而清心除烦；青龙齿、生龙牡、炙远志、炒枣仁、茯苓神，重镇潜阳、宁心安神；绿萼梅、八月札，平而不燥，既不伤阴又疏肝理气解郁；淫羊藿、仙茅、女贞子、墨旱莲取“二仙、二至”之意，从肾阴阳双补；桂枝、白芍调和营卫。诸药合奏补肾调肝清心之功，通过益肾宁心、调和营卫，综合调理围绝经期睡眠障碍。
【参考文献
】
[1] 卫生部继续医学教育委员会组.女性生殖内分泌性激素补充疗法[M].北京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1999.36.
[2] 李建生.老年医学概论[M].北京：人民卫生出版社，2003.239－253.
[3] Rozenberg S， Vandromme J， Kroll M， et al. Compliance to hormone replacement therapy[J]. Int J Fertil，1996，41(suppl 1)：352－361.
[4] 沈渔邨.精神病学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，1998.370－371.
[5] American Academy of Sleep Medicine. The international classification of sleep disorders. 2nd ed：Diagnostic and coding manual. Westchester， Illinois：American Academy of Sleep Medicine. 2005.
[6] Moe KE. Reproductive hormones， aging， and sleep[J]. Semin Reprod Endocrinol，1999，17(4)：339－348.