作者：赵增虎 刘俊堂，张维莲，李成云，刘秀芳，丁瑞亮
【关键词】 反应停；中晚期肝癌；肝动脉栓塞化疗；血管内皮生长因子；中医药疗法
肝动脉栓塞化疗(TACE)是目前公认的治疗中晚期肝癌的有效方法之一，能使肿瘤细胞缺血坏死、肿瘤缩小、症状缓解[1]，部分病例因瘤体缩小明显而重新获得手术机会。但栓塞后在肿瘤的周边常有新生肿瘤血管形成和侧支循环建立，是造成肿瘤复发的重要因素[2]。血管内皮生长因子(VEGF)是肿瘤组织中最重要的血管生成因子，不仅与肿瘤血管生成增殖有关，而且直接参与其浸润和转移[3]。反应停(沙利度胺)能显著抑制肿瘤内血管形成和VEGF分泌，细胞凋亡增加，肿瘤生长受抑制[4]。笔者就TACE配合反应停及健脾理气中药治疗中晚期肝癌做了临床研究，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 入组标准 ①所有病例均经病理证实为原发性肝细胞癌；②无严重的肝肾功能的损害；③卡氏评分70分以上；④预计生存期3月以上；⑤门静脉主干无癌栓；⑥无食管胃底静脉曲张。1.2 一般资料 依据《中国常见恶性肿瘤诊治规范》[5]进行诊断和临床分期。将入选病例采用单盲法随机分为2组，治疗组45例，男35例，女10例；年龄39～68岁，平均52.5岁；其中Ⅱ期9例，Ⅲ期36例。对照组42例，男31例，女11例；年龄41～66岁，平均55.2岁；其中Ⅱ期8例，Ⅲ期34例。经统计学分析，2组性别、年龄、临床分期均无差异。1.3 治疗方法 治疗组采用TACE配合口服健脾理气中药及反应停治疗；对照组采用TACE配合健脾理气中药治疗。
健脾理气中药：以六君子汤为基本方辨证加减，基本药物：太子参、白术、茯苓、炙甘草、陈皮、半夏、黄芪、八月札、木香、白花蛇舌草。恶心呕吐加竹茹；腹胀加枳实、厚朴；疼痛加延胡索。每日1剂，水煎后分2次服，长期服用。
反应停：入院后口服反应停(常州制药厂生产，批号0503181)200 mg/d，每周增加100 mg/d，直至最大剂量400 mg/d。
TACE：采用seldinger技术，经皮股动脉穿刺插管，选择性进入肝动脉，造影证实肿瘤区显影即可灌注顺铂60～80 mg、羟基喜树碱10～20 mg、5-氟脲嘧啶1 000 mg，然后再用40%进口碘化油10～20 mL+阿霉素20～40 mg栓塞，部分患者再用明胶海绵做栓塞。6～8周后重复，栓塞治疗后给予常规的补液、止吐、保肝治疗，所有患者治疗3次后再评价疗效。
1.4 观察指标
肿瘤的大小、血清甲胎蛋白含量、第1次介入治疗前及治疗后第3、7、14、21、28、35天血清VEGF值的变化。
1.5 近期疗效标准
肿瘤近期疗效以WHO对实体瘤近期疗效评价标准为准则。完全缓解(CR)：可见的肿瘤病变完全消失，维持4周以上；部分缓解(PR)：肿瘤病灶的最大直径及其最大的垂直横径的乘积缩小50%以上，其他病灶无增大，无新病灶出现，维持4周以上；稳定(SD)：肿瘤病灶的两径乘积缩小不足50%，或增大不超过25%，无新病灶出现，维持4周以上；进展(PD)：肿瘤病灶的两径乘积增大25%以上或出现新病灶。
1.6 统计学方法
采用χ2检验、t检验。
2 结果
2.1 2组治疗前后血清VEGF值变化情况
(见表1)表1 2组患者治疗前后血清VEGF值变化(略)注：与对照组比较，▲P&<0.05。
2.2 2组血清甲胎蛋白含量
治疗组：治疗前为(579±143)μg/L，治疗后有33例下降，下降至(162±34)μg/L；对照组：治疗前为(581±156)μg/L，治疗后有21例下降，下降至(240±63)μg/L。2组治疗前比较无明显差异，而治疗后比较有显著差异，t=2.29，P&<0.05。
2.3 近期疗效
治疗组：CR 2例，PR 32例，SD 9例，PD 2例，总有效率(CR+PR)75.6%；对照组：CR 1例，PR 21例，SD 15例，PD 5例，总有效率52.3%。2组比较有显著差异，χ2= 4.12，P&<0.05。
2.4 毒副反应
大部分患者有不同程度的便秘、口干，部分患者有轻度嗜睡、头晕及皮疹，经对症处理可缓解。
转贴于 3 讨论
TACE以碘化油、阿霉素混合液为栓塞剂，将供应肿瘤的末梢小血管持久栓塞，切断肿瘤血供，化疗药物又直接杀死肿瘤细胞，从理论上讲能有很高的疗效，但临床观察并不理想，治疗后不久部分病例肿瘤再次增大或出现转移，考虑可能与肿瘤新生血管的形成和侧支循环建立有关。肿瘤血管的生长一方面依赖于肿瘤细胞释放血管生长因子激活血管内皮细胞，促进内皮细胞的增殖和迁移；另一方面，内皮细胞可分泌某些生长因子刺激肿瘤细胞的生长，肿瘤细胞和内皮细胞的相互作用发生于血管生长过程的始终[6]。VEGF是目前已知作用最强的促血管生成生长因子之一[7]。大量的体内外实验表明，缺氧、缺血、低血糖是刺激VEGF分泌的重要因素。从本研究可以看出，对照组介入治疗后1周内血清VEGF含量下降，其原因可能为TACE通过化疗药物及碘化油栓塞造成大量的肿瘤细胞坏死，VEGF分泌的相对减少，但1周后随着化疗药物被代谢，残存的癌细胞受到缺血缺氧刺激分泌VEGF的量逐渐增多，同时未坏死的肿瘤细胞大部分又处于增殖状态，恶性度更高，将产生更多的VEGF释放并进入血液中，造成血清VEGF含量的逐渐增高。而口服反应停治疗组自介入治疗后3周血清VEGF含量逐渐下降，介入治疗后4周2组有统计学差异(P&<0.05)，究其机理可能为反应停直接抑制VEGF的表达，同时靶向作用于肿瘤基质细胞的交互作用，阻断细胞因子的分泌及阻止细胞内信号传递系统的激活，从而起到抑制VEGF生成，降低血管新生和诱导肿瘤细胞凋亡的作用[8]。反应停能够刺激细胞毒性的T细胞增殖，并诱导这些细胞分泌γ干扰素(IFN-γ)和白细胞介素-2(IL-2)， IFN-γ和IL-2本身具有直接抗肿瘤作用，另外，通过增强NK细胞活性减少白细胞整合素尤其是β2、β3的合成间接达到抗肿瘤效果。有研究证实[9]，健脾理气中药能使患者脾气健旺、气血生化有源，介入治疗后脾虚气滞症状得以纠正，联合TACE治疗中晚期肝癌较单纯TACE效果好，能明显改善介入治疗后不良反应，患者食量及体重明显增加，肝功损害明显减少，对骨髓有明显的保护作用。健脾理气中药还能显著提高荷瘤“脾虚”小鼠的B淋巴细胞转化率，提高T淋巴细胞功能并拮抗T抑制细胞，对NK细胞活性的下降也有一定的调节作用[10]；还能抑制小鼠HAC肝癌移植瘤的生长，上调bax基因，促进HAC肝癌细胞凋亡[11]。本研究结果显示，TACE配合反应停及健脾理气中药治疗中晚期肝癌近期疗效明显优于对照组(P&<0.05)，血清甲胎蛋白含量下降明显，2组有显著差异。其远期疗效我们正在观察之中。
【参考文献
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