作者：王大明，胡浩宇，郑水红，胡娅娜
【摘要】 目的 探讨水蛭粉口服对急性期脑出血早中期临床预后的影响。方法 通过59例脑出血患者的病例对照研究，分析治疗组和未治疗组间的差异及对预后的影响。结果 约有2/3的患者经水蛭粉口服治疗，平均剂量(2.22±0.42)g/d，平均疗程(10.12±3.39)d。治疗组患者出院时格拉斯哥评分高于未治疗组(P=0.001)，早期改良Rankin积分5～6级占43.9%(未治疗组61.1%，P=0.45)，病死率2.4%(未治疗组16.7%，P=0.08)，中期改良Rankin积分5～6级占17.1%(未治疗组50%，P=0.03)，病死率17.1%(未治疗组44.4%，P=0.03)。校正入院时格拉斯哥评分、血糖、肌酐和吸烟史等因素后，Logistic回归分析显示，导致2组间中期预后差异的原因中水蛭治疗起到了一定的作用。结论 水蛭粉口服治疗急性期脑出血的疗效，特别是对早中期临床预后的疗效尚不确定，尚需通过较大样本的随机对照试验进行评价。
【关键词】 水蛭；脑出血；预后；病死率；残障率
Abstract：Objective To study the effect of leech powder on mortality and disability of acute intracerebral hemorrhage at 30 days and 1 year. Methods In a Case-control study， we analyzed the 30-day and 1-year mortality and disability with respect to leech powder treatment status in 59 patients consecutively admitted within one week of intracerebral hemorrhage onset. Confounding factors were compared between treated and nontreated patients. Results About two thirds of the patients received oral leech powder as part of their routine treatment， mean dosage was (2.22±0.42)g/d and mean duration was (10.12±3.39)d. The mortality was 2.4% versus 16.7% (P=0.08) at 30 days and 17.1% versus 44.4% (P=0.03) at 1 year in the leech powder treated and nontreated groups， respectively. Modified Rankin score 5-6 was 43.9% (61.1% in nontreated groups， P=0.45) at 30 days and 17.1% (50% in nontreated groups， P=0.03) at 1 year in treated groups， respectively. Leech powder treatment effect was adjusted for Glasgow Coma Scale， hyperglycemia， creatinine and smoker in logistic regression models. Depending on the factors entered into the model， either no effect or harm could be attributed to leech powder. Conclusions Based on the results of this study， no recommendations can be made on the use of leech powder in acute intracerebral hemorrhage. And properly randomized， controlled trials should be performed to come to a final conclusion.
Key words：Leech；intracerebral hemorrhage；prognosis；mortality；disability
水蛭及其提取物治疗脑出血已有较多的临床实践和文献报道，相关的临床研究多以影像学和神经功能缺损程度变化作为评价疗效的指标，而以病死率、残障率为治疗观察终点的相关研究相对少见，这影响了水蛭治疗脑出血的证据强度。本研究旨在通过以病死率、残障率为观察终点的病例对照研究探讨水蛭粉口服对脑出血患者早期预后(发病后30 d)、中期预后(9月～1年)的影响。
1 资料与方法
回顾性分析2005年1月－2006年1月间在本院住院治疗的59例首次急性期(发病1周以内)脑出血病例，进行水蛭治疗组和未治疗组的病例对照研究。分别收集每例患者的以下情况：年龄、性别、高血压、饮酒、吸烟情况，入院时格拉斯哥评分(Glasgow Coma Scale，GCS)、美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)、白细胞数(WBC)、血糖(GLU)、总胆红素(TBIL)、肌酐(Cr)值，住院期间是否合并房颤、发热情况，是否鼻饲，是否经水蛭治疗及其剂量和疗程。电话随访记录发病后早期(30 d)和中期(9月～1年)的病死率和残障情况(改良Rankin积分)。
计数资料组间比较采用χ2检验，持续变量和卒中评分组间比较采用T检验；检验假设采用单侧检验。比较2组间数据差异后，以中期病死率为自变量，将2组间有显著差异的数据作为因变量，进一步行Logistic回归分析，探讨导致中期生存差异的原因，评价水蛭粉的治疗效果。所有数据均采用计算机软件(SAS8.02)处理。
2 结果
2.1 2组病例一般特征
59例患者中用水蛭治疗的治疗组有41例，未用水蛭治疗的未治疗组18例；出血部位分布：壳核出血37例(62.7%)，尾状核出血2例(3.4%)，丘脑出血9例(15.3%)，脑叶出血7例(11.9%)，小脑出血2例(3.4%)，脑干出血2例(3.4%)。所有病例早期病死率6.8%，重度残障率(改良Rankin积分5～6级)49.2%；中期病死率25.4%，重度残障率(改良Rankin积分5～6级)27.1%。
2.2 治疗情况
治疗组均于入院后24～48 h内开始服用水蛭粉，平均疗程(10.12±3.39)d，平均剂量(2.22±0.42)g/d；其他治疗2组相同，均使用甘露醇、白蛋白、速尿等降颅压疗法，未使用其它活血化瘀药物。2组病例的基本特征见表1。 表1 59例脑出血患者的临床特征（略）
2.3 治疗组与未治疗组早中期临床预后比较
治疗组早期病死率与未治疗组之间无显著差异(分别为2.4%和16.7%，P=0.08)，重度残障率2组亦相似(分别为43.9%和61.1%，P=0.45)；中期病死率治疗组低于未治疗组(分别为17.1%和44.4%，P=0.03)，重度残障率治疗组也明显下降(分别为17.1%和50%，P=0.03)。见表2。表2 59例脑出血患者临床预后分析（略）
2.4 Logistic回归分析
建立Logistic回归模型，以中期病死率为自变量，将2组间基本特征有差异的数据：出入院GCS、吸烟、血糖、肌酐等作为因变量，获得中期病死率OR值和95%可信区间(CI)，数据见表3。分析表明，在不考虑混杂因素对病死率影响的情况下，水蛭治疗可以降低病死率(OR=0.257，95%CI为0.075～0.885， P=0.03)，但校正各种混杂因素后，水蛭治疗与病死率下降之间并无明显相关(P=0.61)。表3 以中期病死率为自变量的Logistic回归分析（略）
3 讨论
我们的研究结果一方面证实水蛭可以改善意识障碍水平；另一方面，发现水蛭对于急性期脑出血的早中期预后改善尚缺乏令人信服的证据，因为据本文样本数据建立的Logistic回归模型，水蛭既没有有效地降低病死率和残障率，也没有明显的不良反应。
在意识障碍改善方面，我们的结果与国内同类研究结果是一致的[1]。不过值得注意的是，虽然入院时GCS分值2组无明显差异，但GCS&<8的例数未治疗组明显多于治疗组，即严重意识障碍者较多。这就可能导致两种情况：首先，这一组间差异将直接影响2组出现预后差异。因为多数研究者认为意识障碍水平是各项临床体征中预示卒中预后最有价值的因子[2]，因此，在我们的Logistic回归模型中，首先将GCS分值作为混杂因素以分析其对疗效的潜在影响，结果表明，两组间意识障碍水平的差异确实对水蛭疗效的评价产生了影响。其次，就意识障碍改善本身而言，容易得出错误的结论。因为意识障碍程度越深，如病情一旦平稳趋于好转，显然其改善的分值幅度就有可能要比意识障碍程度较浅的病例要大一些，本研究GCS差值的组间差异正好说明了这一点。但据此并不能否定水蛭的疗效，而是有必要进行亚组分析以评价疗效。
在降低残障程度和病死率方面，我们发现水蛭治疗对早期预后的影响相对有限，但对于36周－1年时的临床预后改善是有作用的，只是疗效受到了几个混杂因素的影响。首先，GCS分值或意识障碍程度的组间差异可以影响2组出现不同病死率或残障率；其次，血糖和肌酐值的组间差异也可能影响预后，刘氏等[3]报道，卒中后出现高血糖者死亡率可高达34.6%；秦氏等[4]观察432例脑出血患者肌酐变化，发现肾功能异常组意识障碍发生率、并发症发生率及病死率均明显高于肾功能正常组，因此，我们的回归模型中将两因素也考虑在内；第三，吸烟是独立的卒中危险因素，也是影响预后的潜在因素。将上述因素作为干扰预后的变量逐一纳入回归模型后，我们发现水蛭的疗效的确受到了上述各种因素的干扰，其疗效有可能被放大了。不过，在不考虑混杂因素影响的情况下，模型中OR值可信区域均在1以下，说明除可能有的疗效外，水蛭的不良反应并不明显。
本研究的分析也存在以下局限性。首先，这是一项回顾性的观察研究，而不是随机队列研究，因此选择偏倚可能影响了最终结果；第二，血肿增大和水肿占位效应是影响卒中预后的重要因素[5]，凝血酶在水肿形成机制中起着重要作用[6]。实验证实，水蛭及其提取物正是通过抑制凝血酶毒性作用以减轻水肿、限制血肿扩大，从而发挥其临床疗效[7]，但本研究59例患者的CT复查率仅为71.2%，因此，不可能对所有病例都进行血肿增大、水肿体积动态变化的评价，所以，影像数据的阙如可能也影响了本文的结果；第三，本研究的水蛭治疗实施完全取决于主诊医师的个人判断，并且剂量和疗程也存在较大差异，这也可能影响了水蛭的疗效；第四，本组病例的水蛭治疗剂量总体偏小，而已报道文献的水蛭治疗剂量均明显高于本组[1]，这也会影响本研究的结果评价。
总之，由于潜在的较大选择偏倚，通过观察性研究来评价药物疗效和病死率时应十分慎重[8]。虽然我们已尽可能将能够采集的各种可能的混杂因素纳入了研究分析，以期评价药物疗效，但要将所有可能影响病死率和残障程度的各种因素均纳入到回归模型中分析是本研究所不能及的；随着多变量分析中各种预测因子数量和类型的变化，水蛭的疗效也将随之变化。因此，本研究并不能推定水蛭治疗脑出血是否有效或无效，而是需要进行设计合理、随机的临床试验以确定其疗效；也可根据病情严重程度进行亚组分析，以确定其合适的治疗群体。
【参考文献】
[1] 罗 康.水蛭治疗高血压性脑出血的临床与实验研究[J].广西中医学院学报，2000，17(3)：126－127.
[2] Howard G， Walker MD， Becker C， et al. Community hospital-based stroke programs：North Carolina， Oregon， and New York，Ⅲ：factors influencing survival after stroke： proportional hazards analysis of 4219 patients[J].Stroke，1986，17：294－299.
[3] 刘兴洲，郭玉璞，马振亮，等.高血糖与急性脑卒中[J].中华神经精神科杂志，1995，28(5)：285－287.
[4] 秦曙光，傅君舟.脑出血患者的肾功能损害[J].实用医学杂志，1998， 14(10)：757.
[5] Wiggins WS， Moedy DM， Toole JF， et al. Clinical and computerized tographic study of hypertensive intracerebral hemorrhage[J].Arch Neurol，1978，35：832－833.
[6] Lee KR， Colon GP， Betz AL， et al. Edema from intracerebral hemorrhage：the role of thrombin[J].J Neurosurg，1996，84：91－96.
[7] 何宇平，黄鉴政，应荣斌，等.脑出血后凝血酶与脑水肿关系及水蛭粉的疗效[J].中华急诊医学杂志，2002，11(3)：172－175.
[8] Mac Mahon S， Collins R. Reliable assessment of the effects of treatment on mortality and major morbidity，Ⅱ：observational studies[J].Lancet，2001，357：455－462.