作者：吴志奎，张新华，刘咏梅，李敏，陈玉英
吕鑫霞，柴立民，王文娟，王荣新，黄有文，刘文军，朱欲英
【摘要】 目的 观察补肾益髓法的代表方益髓生血颗粒治疗β-地中海贫血临床效果。方法 以高发区患者为观察对象，采用自身对照方法，30例重型、中间型β-地中海贫血患者先口服安慰剂再口服益髓生血颗粒，疗程均为3个月。观察服药前后患者临床症状、中医证候变化，并做血液指标血红蛋白(Hb)、红细胞(RBC)、胎儿血红蛋白(Ret)、网织红细胞(HbF)动态检测；中医临床证候表现按评分量表观察，记录不良反应。结果 患者自服安慰剂1个月至疗程结束，主要疗效性指标Hb、RBC均无升高，Hb在口服安慰剂第1个月有明显降低(P&<0.05)，而改服益髓生血颗粒自第1个月起至疗程结束患者Hb、RBC与服安慰剂第3个月比均有非常明显提高(P&<0.001)；中医临床证候量表统计分析显示：口服安慰剂3个月后，患者临床中医证状无任何改善；经益髓生血颗粒治疗3个月后，患者除“面色萎黄”一项无明显改善外，“头晕目眩”、“心悸”、“气短”、“食少纳呆”、“倦怠乏力”等症状均有明显改善(P&<0.05)；无任何不良反应。结论 患者服安慰剂后改服益髓生血颗粒3个月后，血液指标Hb、RBC、Ret、HbF与服安慰剂第3个月比均有非常明显提高。两个阶段β-地中海贫血患者疗效比较有非常显著性差异。
【关键词】 益髓生血颗粒；自身对照；β-地中海贫血
Abstract：Objective To study the clinical effect of compound Yisui Shengxue Keli (YSSXKL) on treating β-thalassemia. Methods By using self-control study method， 30 cases of major and intermediate β-thalassemia had been first treated with placebo for three months， then were treated with YSSXKL in the followed three months in Guangxi province， the high incidence area of the disease. The clinical symptoms， traditional Chinese medicine symptoms and dynamic changes of the blood levels of Hb， RBC， Ret and HbF were observed before and after each treatment. The CRF tables were filled in according to the traditional Chinese medicine symptoms of the patients and the side effects recorded. Results During period of placebo treatment， the main curtive effective indexes Hb and RBC were not obviously raised， while the RBC levels were inversely degraded after the first month of taking placebo orally (P&<0.05). But from the first to the third month within course of YSSXKL treatment， both Hb and RBC levels were obviously higher than that of the third month of placebo treatment (P&<0.001). Traditional Chinese symptoms CRF analysis revealed that the patients' traditional Chinese symptoms had no obvious improvement after the three months treatment with placebo treatment. But in the following three months with YSSXKL treatment， the traditional Chinese symptoms including “dizziness”，“cardiopalmus”，“short breath”，“anorexia”，“lassitude”except “complexion etiolate” were obviously improved (P&<0.05). There were no side effects. Conclusion The blood indexes of Hb， RBC， Ret and HbF were obviously improved after the YSSXKL treatment compared with the third month of placebo treatment. There was notable difference of therapeutic effect between the two treatment stages.
Key words：Yisui Shengxue Keli；self-control study；β-thalassemia
β-地中海贫血是一种以慢性溶血为特点的遗传性溶血性贫血，属珠蛋白合成障碍性贫血。它广泛分布在地中海沿岸、东南亚各国，我国南方发病率较高，该病严重危害小儿健康和人口素质的提高，目前尚无有效的治疗方法。我们根据中医肾藏精生髓、精血同源的理论，采用补肾益髓法的代表方药(益髓生血颗粒)在广西高发区治疗该病取得肯定疗效。为进一步观察益髓生血颗粒治疗β-地中海贫血的临床效果，在广西南宁和百色地区组织病例，采用自身对照比较研究方法，对30例重型、中间型β-地中海贫血患者先服安慰剂再服益髓生血颗粒，动态检测血液指标和临床症状，观察结果报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
2004年8月－2005年5月在广西南宁周边地区及百色地区收集符合条件的可评估入选病例30例，其中男21例，女9例；年龄2～18岁，14岁以下23例；汉族8例，壮族21例，布依族1例；重型13例(重型复合血红蛋白E 2例)、中间型17例(中间型复合血红蛋白E 5例)；广西籍28例，贵州籍2例。患者均来自边远山区，并自愿按本研究条件接受治疗。
1.2 症状和体征
患者自幼有不同程度贫血，面色苍白或萎黄，心悸、气短，有的畏寒肢冷和腰膝酸软，食欲减退，易患感冒和呼吸、消化系统感染性疾病，肝脾肿大、质硬，生长发育迟缓，症状随年龄增长加重。重型β-地中海贫血患者骨骼变形，有明显的地中海贫血面容，多数患者舌苔薄白或淡红，脉沉细。
1.3 诊断标准
根据益髓生血颗粒治疗β-地中海贫血(肾脾两虚、精血不足证)临床研究方案，诊断标准按张之南主编《血液病诊断及疗效标准》[1]中对β-珠蛋白合成障碍性贫血诊断标准，选择重型和中间型β-地中海贫血患者，其中符合重型β-地中海贫血患者13 例，符合中间型β-地中海贫血患者17例；中医辨证参照《西医结合">中西医结合临床血液病学》[2]标准和《中药新药临床研究指导原则》(试行，2002)，符合肾脾两虚、精血不足证：头晕目眩，面色萎黄，心悸，气短，倦怠乏力，食少纳呆，舌质淡，脉沉细，按CRF表进行评分标准量化。
1.4 病例纳入、排除标准
纳入病例标准：①年龄2～18岁；②符合β-地中海贫血的重型、中间型西医诊断指标；③Hb&<100 g/L；④近两个月未服任何抗贫血药物者；⑤符合肾脾两虚、精血不足证的中医辨证；⑥签署知情同意书。
排除病例标准：①不符合纳入标准者；②免疫缺陷，肝、肾及血液系统其他原发性疾病者；③近两个月有输血或服用其他抗贫血药者。
剔除病例标准：①纳入后发现不符合纳入标准或未曾用药者；②试验中受试者依从性差。
2 观察方法
采用自身对照方法，对符合条件的30例患者，先口服安慰剂再口服益髓生血颗粒，疗程均为3个月，要求纳入病例治疗观察期间不输血，坚持用药。
2.1 益髓生血颗粒药物组成及给药方法
益髓生血颗粒由制何首乌、山茱萸、熟地黄、鳖甲、阿胶等11味药组成，成方固定，由中国中医科学院广安门医院大兴制剂中心生产，采用中药传统制作方法与现代制药工艺相结合制成颗粒剂(批号为20040527)，10 g/袋(含原药材23.68 g)。2～6岁者0.5袋/次，每日2次；6～10岁者1袋/次，每日2次；10岁以上者1袋/次，每日3次，温开水冲服。
2.2 安慰剂组成及给药方法
安慰剂由中国中医科学院广安门医院大兴制剂中心生产，用糊精等按现代制药工艺安慰剂规范制备工艺制成颗粒剂(批号为20040527)。10 g/袋，外包装与益髓生血颗粒完全相同。2～6岁者1/2袋/次，每日2次；6～10岁者1袋/次，每日2次；10岁以上者1袋/次，每日3次，温开水冲服。
2.3 观察指标
①血液学指标：治疗前、治疗1个月、2个月、3个月各查1次血红蛋白(Hb)、红细胞(RBC)、网织红细胞(Ret)、胎儿血红蛋白(HbF)；并随时纪录可能出现的不良反应。②中医证候：治疗前及给药1个月、2个月、3个月各记录1次。
2.4 疗效判定标准
根据益髓生血颗粒治疗β-地中海贫血临床研究方案要求，疗效判定标准按张之南主编《血液病诊断及疗效标准》[1]并参考第四届国际血红蛋白基因开关会议提出的标准[3]，同时参考《中药新药治疗缺铁性贫血的临床研究指导原则》，以Hb、RBC、HbF上升并且Hb上升大于5 g/L为有效，单纯Ret、HbF上升不作为有效。结合治疗前后中医临床证候改善情况综合分析。
2.5 统计学方法
SPSS 10.0软件，以原始数据建立数据库，数据以x±s表示，计量资料进行配对t检验，计数资料进行χ2检验。
转贴于3 结果
3.1 血液学指标检查结果
患者先口服安慰剂3个月再改为口服益髓生血颗粒治疗3个月，30例患者临床主要疗效性指标血液学参数(Hb、RBC、Ret、HbF)动态检查变化结果见表1、表2。表1 服安慰剂3个月后改服益髓生血颗粒患者Hb、RBC动态变化情况(略)注：与治疗前比较，*P&<0.05，**P&<0.01；与安慰剂组3个月比较，
▲P&<0.05，▲▲P&<0.01，▲▲▲P&<0.001(下同)。表2 服安慰剂3个月后改服益髓生血颗粒患者Ret、HbF （略）
3.2 服药两个阶段β-地中海贫血患者疗效比较
口服安慰剂3个月后改服益髓生血颗粒治疗3个月，两个阶段β-地中海贫血患者疗效比较结果见表3。表3 服安慰剂3个月后改服益髓生血颗粒患者疗效统计（略）
3.3 中医证候评分量表分析结果(见表4)
口服安慰剂3个月后，患者中医症状无任何改善；经益髓生血颗粒治疗3个月后，患者中医证候评分量化分析，除“面色萎黄”一项无明显改善外，“头晕目眩”、“心悸”、“气短“、“食少纳呆“、“倦怠乏力”等症状均有明显改善。口服安慰剂3个月后改服益髓生血颗粒治疗3个月，两个阶段β-地中海贫血患者临床症状比较有差异，患者临床症状明显改善与血液指标Hb、RBC、Ret、HbF的上升有非常好的一致性，表明益髓生血颗粒治疗β-地中海贫血疗效显著。表4 益髓生血颗粒治疗β-地中海贫血患者中医证候评分量表统计结果(略)
4 讨论
按西医疗效标准要求，主要疗效性指标Hb、RBC、Ret、HbF上升为有效。口服安慰剂3个月后，在30例患者中3例有效，无效27例；经统计学处理显示，β-地中海贫血疗效关键性指标Hb、RBC 在口服安慰剂的3个月中均无上升，而Hb在口服安慰剂第1个月有明显下降(P&<0.05)；改服益髓生血颗粒自第1个月起至疗程结束，患者Hb、RBC与服安慰剂第3个月比均有非常明显提高(P&<0.001)；在口服安慰剂的3个月中Ret、HbF也有明显上升，而改服益髓生血颗粒自第1个月起至疗程结束患者的Ret、HbF与服安慰剂第3个月比均有非常明显提高(P&<0.001)；服益髓生血颗粒治疗后，患者的血液学指标Hb、RBC、Ret、HbF均有显著上升(P&<0.001)。血液学指标检查分析显示，改服益髓生血颗粒3个月后，30例患者中2例无效，有效28例，Hb上升5～10 g/L 6例，上升11～20 g/L 17例，上升&>21 g/L 5例。
临床验证结果表明，β-地中海贫血患者服用益髓生血颗粒后精神振奋，活动增加，除面色萎黄无明显改善外，头晕目眩、乏力、气短、心悸、食少纳呆等临床症状均明显改善，有1/3患者服药后食欲明显增加，体力增强，不易患感冒和腹泻等感染性疾病，临床症状明显缓解，与血液学指标检查结果有很好的一致性。体检触摸肝、脾肿大硬度与疗前比明显缓解。口服安慰剂3个月后改服益髓生血颗粒治疗3个月，疗效相比较有非常显著性差异，表明益髓生血颗粒治疗β-地中海贫血疗效显著。
1989－2005年，我们根据中医肾藏精、生髓和精血同源理论，用补肾益髓法的代表方——益髓生血颗粒在广西β-地中海贫血高发区进行了11批次临床验证，治疗β-地中海贫血156例，总有效率92.90%[4-7]。在临床取得了肯定疗效基础上，采用严格的随机、单盲、安慰剂平行对照方法，观察了30个病例，结果进一步显示，益髓生血颗粒能够明显缓解患者临床症状，各项血液学指标Hb、RBC、Ret、HbF均有不同程度提高。尤其是疗效的关键指标Hb、RBC、HbF的提高与中医临床症状改善有非常好的一致性。
本研究又采用自身对照方法，对30例重型、中间型β-地中海贫血患者先口服安慰剂再口服益髓生血颗粒，进行两个阶段的疗效比较研究，结果进一步证实了益髓生血颗粒治疗β-地中海贫血有明显疗效。
参考文献
[1] 张之南.血液病诊断及疗效标准[M].天津：天津科技出版社，1991.48.
[2] 刘 峰，麻 柔.中西医临床血液病学[M].北京：中国中医药出版社， 1998.197.
[3] Cao A， Calanello R， Rosatelli MC， et al. Clinical Experience of Management of β-thalassemia：The Sardinian Experience[J]. Seminars in Hematolgy，1996，33(1)：70.
[4] 吴志奎，蔡辉国，陈佩贞，等.补肾生血药对β-地中海贫血基因水平的影响[J].中医杂志，1997，38(2)：91－93.
[5] 吴志奎，黄有文，蔡辉国，等.补肾益髓法治疗β-地中海贫血分子基础与临床研究[J].医学研究通讯，2002，31(6)：24－25.
[6] Wu Zhi-Kui.Clinical effeciancy and molecular mechanism of nourishing Shen and supplemening marrow principle in treating
β-thalassemia[J].CJIM，2003，9(4)：248－253.
[7] 吴志奎，张新华，王 蕾，等.益髓生血颗粒治疗β-地中海贫血92例临床研究[J].中医杂志，2005，46(4)：277－279.