关于来曲唑促排卵治疗的临床观察

　　　　 作者：徐明彩 张亦文 王海燕 徐志彦 鲍修华

【关键词】 来曲唑 促排卵 临床观察

促排卵治疗是辅助生殖技术中重要的一部分。既往临床上用于促排卵的药物有氯米酚和促性腺激素类药物，可单独应用或联合应用，近10年左右芳香酶抑制剂—来曲唑促排卵的研究越来越多，并证实了其促排卵的效果。来曲唑开始应用于克罗米酚(clomiphene citrate，CC)促排卵失败的患者，妊娠率33 %[1]。大多数研究是与CC对照，也有的比较了来曲唑(letrozole，LE)和促性腺激素类药物的促排卵作用，结果发现使用LE后，绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)注射日的卵泡数(&>8 mm)和优势卵泡数(&>14 mm)显著增加[2]。有报导比较了CC组、卵泡刺激素组(follicle stimulating hormone，FSH)、LE组、CC加FSH组、LE加FSH组的妊娠失败率、多胎妊娠率、流产率及异位妊娠率，LE促排卵不仅妊娠率提高，而且发生流产、异位妊娠及多胎妊娠的危险大大下降[3]。本研究比较了LE、LE+人绝经促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)、HMG、CC+HMG、CC组的促排卵方案之间的子宫内膜厚度、成熟卵泡数、优势卵泡数、hCG日天数、周期妊娠率、生化妊娠率、自然流产率等，以探讨LE促排卵的效果。

　　对象与方法

　　1.对象：选择2007年04月01日至2008年04月01日于威海市妇儿医院生殖医学科就诊，行LE或LE+ HMG促排卵指导同房或行夫精宫腔内人工受精的不孕症患者58例。该58例患者夫妇双方均经过不孕不育的系统检查，女方检查生殖内分泌各项激素正常，有异常的25例先对症治疗(高雄激素10例，高黄体生成素15例，用炔雌醇环丙孕酮治疗后降至正常);输卵管通畅试验检查至少有一侧输卵管通畅且通畅侧排卵;宫腔镜检查排除宫腔内的异常。男方精液检查正常或符合人工授精标准。

　　58例患者的平均年龄(31.36±3.79)岁，不孕时间(3.34±2.65)年，不孕原因多囊卵巢综合征占68.97 %(40/58)，非多囊卵巢综合征占31.03 %(18/58);原发性不孕占 62.07 %(36/58)，继发性不孕占37.93 %(22/58)。

　　2.促排卵方案:检测自然周期无排卵或卵泡发育不良或有排卵但未妊娠，给予CC、CC+HMG或HMG促排卵方案治疗，治疗后仍未妊娠者，行LE或LE+ HMG治疗，行LE或LE+ HMG治疗后仍未妊娠者，可再选择CC+HMG或HMG，但不再单用CC。使用各种促排卵方案之间间隔至少1～2个月经周期。(1)CC促排卵方案。CC(上海衡山制药厂生产)50～100 mg，每日1次口服，从月经第5天开始，连服5 d。(2)CC+HMG促排卵方案。CC服用方法同上，月经第10天监测卵泡，若卵泡直径&<10 mm，则加用HMG(珠海丽珠集团丽珠制药厂生产)，从75 IU/ d开始，肌肉注射，每3日监测1次卵泡，根据卵泡生长情况，逐渐加量，最大量用至225 IU/ d。(3)HMG促排卵方案：从月经第3天开始，每日1次，先从75 IU开始，逐渐加量，最大量用至225 IU/ d。(4) LE促排卵方案：LE(芙瑞，江苏恒瑞医药股份有限公司生产)，从月经第3～5天开始，每日1次口服，每次2.5～5 mg，连服5 d。(5)LE+ HMG促排卵方案：LE服用方法同上，月经第8～10天监测卵泡，若优势卵泡直径&<10 mm，则可先观察2～3 d或直接加用HMG，从75 IU/ d开始，肌肉注射，每 3 d监测1次卵泡，根据卵泡生长情况，逐渐加量，最大量用至225 IU/ d。(6)用来曲唑促排卵方案前先向患者介绍来曲唑(芙瑞，江苏恒瑞医药股份有限公司生产)这种药物的药理、适应症、不良反应等相关知识，根据患者的意愿决定服用。自月经来潮的第3～5天起，口服LE 2.5mg或5 mg/d，连服5 d，有1例于月经周期第3天单次服LE 20 mg。根据卵泡生长情况加用HMG，75 IU /d， 肌肉注射，逐渐加量，最大量225 IU /d。

　　3.卵泡监测：于月经周期第8～10天，开始应用阴道超声监测卵泡发育，如最大卵泡平均直径&<10 mm，则肌肉注射HMG(珠海丽珠集团丽珠制药厂生产)75 IU/d，3 d后如无优势卵泡出现，再肌肉注射HMG 150 IU /d，至尿LH阳性或优势卵泡(直径≥14 mm)增长为成熟卵泡数(直径≥18 mm)止;如周期第10天优势卵泡直径&>10 mm，则不用药继续观察，如优势卵泡增长速度&<1 mm/d，则肌肉注射HMG 75 IU/d，3 d后若无改善则肌肉注射HMG150 IU/d。当优势卵泡最大直径≥18 mm或尿LH阳性，肌肉注射hCG 10 000 IU，诱发排卵，嘱患者于注射日或次日同房;或HCG注射后24 h或36 h行宫腔内人工授精(intrauterine insemination， IUI)，IUI后24 h未排卵，可再次IUI。指导同房的患者在HCG注射后48 h经超声证实卵泡是否破裂。所有患者在排卵后给予肌肉注射黄体酮20 mg/d，或20 mg隔日1次，加地屈孕酮10 mg 早晚各1次， 口服，共16 d。

　　4.诊断标准:在排卵后16天测尿HCG和血βHCG，以确定妊娠，排卵后30 d阴道超声看到宫腔内孕囊，胚芽组织及原始心管搏动，诊断为临床妊娠;尿妊娠试验阳性或血βHCG升高，但超声未见妊娠征象，诊断为生化妊娠，生化妊娠不统计在妊娠率内;流产是指临床妊娠后发生的早期流产。每组总周期数是该58例不孕症患者中应用该种促排卵方案的患者所完成的促排卵周期总数;周期临床妊娠率=临床妊娠周期数/有排卵周期数×100 %;生化妊娠率=生化妊娠周期数/总妊娠周期数(包括临床妊娠及生化妊娠)×100 %;早期流产(胚胎停育)率=早期流产周期数/临床妊娠周期数×100 %。

　　5. 统计学处理：应用SPSS软件包11.0版统计软件进行分析。计数资料采用χ2检验及确切概率法，计量资料多组比较用F检验，组间比较用t检验，P&<0.05为差异有统计学意义。

　　结果

　　1.促排卵方案的应用：58例患者中有28例患者(29周期)开始选用CC方案均未妊娠，17例再选用LE方案，5例妊娠，另11例选用LE+ HMG方案，4例妊娠;有25例患者开始选用CC+HMG方案，均未妊娠，11例再选用LE方案，2例妊娠，另14例再选用LE+HMG方案，6例妊娠;有5例开始用HMG方案未妊娠，4例再选用LE+ HMG方案，1例妊娠;1例再选用LE方案，未妊娠。至此共有18例妊娠，40例未妊娠者：LE方案3人次，1例妊娠;LE+ HMG方案5人次，2周期临床妊娠; CC+HMG方案4人次，2例妊娠;HMG方案12人次(17周期)，3例妊娠。58例共完成146个促排卵周期。

　　2.子宫内膜和卵泡发育比较：(1)内膜厚度比较。HMG组内膜厚度明显厚于LE组、CC+HMG组，CC组内膜薄于其他各组，差异均有统计学意义(P&<0.05)，其它各组间比较，差异均无统计学意义(P&>0.05);(2)成熟卵泡数比较。HMG、CC+HMG 2组成熟卵泡数明显多于LE组、LE+HMG组和CC组，差异均有统计学意义(P&<0.05)，其它各组间比较，差异均无统计学意义(P&>0.05);(3)优势卵泡数。HMG组明显多于LE组和CC组，差异均有统计学意义(P&<0.05);其它各组间比较，差异均无统计学意义(P&>0.05);(4)HCG日天数。LE+HMG组长于LE组和CC组;差异均有统计学意义(P&<0.05);其余各组之间比较，差异均无统计学意义(P&>0.05)，见表1。

　　3.妊娠情况：至发稿日止，58例患者共有24例临床妊娠，妊娠率为41.4 %(24/58)。LE组妊娠8例(其中1例行LE+HMG方案妊娠流产后再行LE方案后妊娠)，3例出生、5例待分娩;LE+HMG组妊娠13例(其中1例行CC+HMG方案流产后再行LE+HMG方案后妊娠)，6例已出生、4例待娩、2例早期流产、1例15周妊娠胎死宫内; HMG组妊娠3例，1例双胎分娩、1例流产、1例唇腭裂畸形引产; CC+HMG组2例，1例出生、1例流产;CC组无妊娠。生化妊娠5例，CC+HMG组3例(1例用LE+HMG后妊娠，2例未妊娠)，HMG组2例(1例用LE+HMG后妊娠，1例未妊娠)。流产4例(LE+HMG组2例，1例用LE后妊娠、1例未妊娠，HMG组1例、至今未妊娠，CC+HMG1例、用LE+HMG后妊娠)。

　　24例临床妊娠(共26周期临床妊娠，其中有2例各有1周期流产和1周期妊娠成功)，至发稿日共分娩11例，还有9例待娩。分娩的11例中双胎1例，单胎10例;足月产9例，早产2例;剖宫产8例，顺产3例;剖宫产原因有羊水过少、高龄初产、巨大儿等。正常体重儿10个，巨大儿2例，无低体重儿。男婴7例，女婴5例。12例婴儿均发育正常。11例中有2例糖尿病合并妊娠，其余无合并症。有1例于妊娠7个月B超发现严重唇腭裂畸形而引产;有1例15周妊娠胎死宫内(原因不清)(LE+HMG组);早期流产4周期(LE+HMG组2周期;HMG组1周期;CC+HMG组1周期)。至发稿日继续妊娠9例，其中3胎减1胎1例，余8例均为单胎，胎儿未见异常。

　　4.妊娠率比较：(1)周期临床妊娠率比较。LE组、LE+HMG组妊娠率明显高于CC组，LE+HMG组明显高于HMG组和CC+HMG组，差异均有统计学意义(P&<0.05)，其它各组间比较，差异均无统计学意义(P&>0.05)，见表1。(2)生化妊娠率比较。LE、LE+HMG 2组无生化妊娠;HMG组生化妊娠率40.0 %(2/5);CC+HMG组生化妊娠率60.0 %(3/5)，差异无统计学意义(P&>0.05)。(3)流产率(胚胎停育)。LE组无胚胎停育，LE+HMG组流产率15.4 %(2/13)，HMG组流产率33.3 %(1/3)，CC+HMG组流产率50.0 %(1/2)，3组比较，差异无统计学意义(P&>0.05)。表1 子宫内膜、卵泡发育及周期临床妊娠比较

　　讨论

　　1.来曲唑对子宫内膜的影响： 文献报道，有排卵的妇女在使用LE促排卵周期，内膜厚度与自然周期相比无差异，但子宫内膜表面出现了更为丰富的吞饮泡，认为吞饮泡是子宫内膜种植窗的标志和启动信号[4]。这可能是LE促排卵周期妊娠率高的理论基础。Creus等[5]认为CC促排卵减少着床期吞饮泡的表达，降低子宫内膜的接受性，导致临床上出现高排卵率、低妊娠率的差异可能由CC的抗雌激素作用所致。在本研究中发现，从子宫内膜厚度看，CC组6.52 mm，与其他各组差异均有统计学意义，可能是CC组周期妊娠率最低的重要原因。LE组7.81 mm，CC+HMG组8.21 mm ，LE+HMG组8.88 mm，HMG组10 mm。表明LE不抑制子宫内膜的发育，加HMG可通过增加成熟卵泡数和优势卵泡数间接使子宫内膜增厚。

　　2. 来曲唑对卵泡发育的影响：文献报道，对有排卵的妇女使用LE进行促排卵的比较实验发现，在使用LE促排周期排卵的数目和成熟卵泡的直径明显大于自然周期[4]，证明LE可以增强排卵。李红真等[6] 研究中，在有排卵不孕症妇女中，LE组HCG日的成熟卵泡数为0.98个，优势卵泡数为1.21个，明显少于氯米芬组。而在本研究中，LE组HCG日的成熟卵泡数为1.09个，优势卵泡数为0.53个，与CC组比较，差异无统计学意义;单用LE与LE+HMG组成熟卵泡数及优势卵泡数差别亦无统计学意义。从LE的作用机制来看，通过可逆性抑制芳香化酶活性来抑制雄激素向雌激素的转化，已有研究证明，LE使有排卵的不孕症妇女月经周期第7天血清睾酮(testosterone，T)和雄烯二酮(androstenedione，A)的水平明显高于自然周期[4]。在月经周期第8天血清A的水平明显高于氯米芬组[6]。LE抑制雌激素的产生，阻断其对FSH的负反馈作用，使FSH释放增加，促进卵泡发育，雌激素上升，又通过负反馈抑制FSH，由于LE的半衰期(48 h)较短，不会使FSH持续升高而导致多个优势卵泡的发育。本研究也证实了这一点。

　　3.来曲唑对妊娠率的影响： 李红真等[6]报道LE用于有排卵不孕症妇女促排卵的周期妊娠率为20 %，与对照组比较，差异无统计学意义。而本研究显示，LE组周期妊娠率25 %，LE+HMG组38.24 %，该2组比较，差异无统计学意义，但与CC组比较，差异有统计学意义。LE+HMG妊娠率提高，可能因为芳香化酶抑制剂也作用于卵巢局部以增加卵泡对FSH的敏感，这是由于芳香化酶被抑制，阻断了雄激素底物转化为雌激素，使卵巢内的雄激素堆积。有研究发现，睾酮能增强灵长类动物卵泡FSH受体的表达，提示雄激素间接地通过放大FSH的作用，促进卵泡生长及雌激素的生物合成。此外，雄激素在卵泡的堆积可能刺激胰岛素样生长因子Ⅰ(IGFⅠ)，与其他内分泌、旁分泌因子一起，协同FSH促进卵泡生长[7]，从而增加子宫内膜厚度，加之来曲唑对子宫内膜的改善，提高了妊娠率，减少了流产率。

　　来曲唑是有效的促排卵药物，其不抑制子宫内膜的发育，并诱导单个优势卵泡的发生，可以防止多胎妊娠的发生，其妊娠率明显优于传统的氯米芬，但与氯米芬联合尿促性素及单用尿促性素的妊娠率比较，差异无统计学意义。而来曲唑联合尿促性素妊娠率明显高于氯米芬联合尿促性素及单用尿促性素的妊娠率，且差异有统计学意义。因此来曲唑或联合尿促性素促排卵方案是氯米芬治疗后未妊娠的良好选择，为促排卵治疗提供了更广阔的前景。但由于该药在治疗不孕症方面的应用时间还不长，对患者及新生儿的长期影响还缺乏完整的资料，还有待于长期随访研究。

参考文献

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