盐酸氨溴索治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期疗效浅析

【摘要】目的　观察盐酸氨溴索静静脉滴注联合抗炎、平喘等治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的临床疗效。方法 随机将符合诊断为AECOPD病例7O例分为观察组和对照组各35例，两组均予以吸氧、抗炎、解痉及平喘等对症治疗，观察组给予盐酸氨溴索静脉滴注，对照组未给予任何化痰药物，两组连续治疗10天后，观察所有入选病例治疗前后临床症状、肺功能等指标改善情况及不良反应发生情况。结果 观察组在临床综合疗效、症状改善及肺功能指标改善方面，均明显优于对照组(P&<0.05)，且无明显不良反应发生。结论 盐酸氨溴索静脉滴注联合抗生素等治疗AECOPD具有安全、有效、性价比较高的特点，值得临床应用、推广。
【关键词】慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD） 盐酸氨溴索
【Abstract】Objective:To observe the curative effect of ambroxol hydrochloride combine antibiotic spasmolysis et al treat acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD). Methods: To separate 70 subjects random who consistant with COPD diagnostic code in 2 group observation(35 subjects) and comparision(35 subjects) group.Both groups had given oxygen therapy antibiotic spasmolysis， observation group had given ambroxol hydrochloride injection，but comparision group had given none of the eliminnating phlegm drug.Two groups accepted the therapy 10 days and observe the clinical symptom lung function improved condition and adverse effect.Results: Observation group is better than comparision group in symptom lung function improve(P&<0.05).Both of the two groups had no obviously adverse effect. Conclution:Ambroxol hydrochloride combine antibiotic to therapy AECOPD has the feature of safety utility et al， to be worth clinical use and generalization.
【Key words】Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) Ambroxol hydrochloride
　　在全球范围内慢性阻塞性阻塞性肺疾病（COPD）的发生率及死亡率不断升高。世界卫生组织预计到2020年，COPD将从目前第12位易患疾病上升到第5位，并且从第6位常见死因上升到第3位[1]。其发病机制和致病原因比较复杂，确切的发病机制尚不明确，但目前认为与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关，而气道、肺实质及肺血管的慢性炎症是其特征性的改变，在其发展过程中氧化应激[2][3]亦明显增加。
氨溴索作为一种粘痰溶解剂，具有止咳、化痰、抗炎、抗氧化，且与抗生素具有协同作用，可缩短抗生素使用时间，因而其在呼吸系统疾病的临床治疗上应用越来越广泛，而其这些作用正与COPD的发病机制相对应，故本文试观察其在慢阻肺急性加重期的疗效而进行分析。
　　1 资料与方法
　　1.1 研究对象
　　1.1.1样本来源 所选病例为2009年1月-2011年2月在我院呼吸内科住院患者，均符合2007年《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[4]中慢性阻塞性肺疾病急性加重期的诊断标准，均有咳嗽、咳痰，气喘、气短等症状。需除外处于下列情况者：不明原因咯血；胸腔积液；气胸；不稳定心血管状态；新近的心肌梗塞、脑梗塞或肺栓塞；近期胸部或腹部手术；急性传染病如肺结核；炎症性疾病如类风湿性关节炎、血管炎或肾脏疾病史。将70例病人随机分为两组，观察组35例，其中男19例，女16例，平均年龄68±11岁；对照组35例，其中男20例，女15例，平均年龄66±12岁。两组年龄、性别、体重指数（BMI）、临床症状及肺功能无显著性差异（P&>0.05）。
　　1.1.2使用药物 盐酸氨溴索（沐舒坦）15mg/支，上海勃林格殷格翰药业有限公司
　　1.2研究方法 70例病人均根据病情给予吸氧、抗炎及支气管扩张剂（包括β2受体激动剂，多索茶碱等）等对症治疗，在此基础上观察组使用盐酸氨溴索30mg每日两次静点，共治疗10天，期间不联合使用其他祛痰药。
　　1.3观察指标
　　1.3.1治疗前、后病人临床症状（包括咳嗽、咳痰量、喘息、气短），评分标准表1
　　表1：AECOPD患者症状评分标准
　　
　　1.3.2治疗前、后肺功能 第一秒用力呼气容积（FEV1）、第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%预计值）、第一秒用力呼气容积占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）。
　　1.3.3不良反应 用药期间患者出现的不适感觉，过敏反应或实验室指标的改变（如肝、肾功的改变）。
　　1.4统计学方法 数值以x±s表示，观察组和对照组治疗前后的各项指标比较
采用配对t检验，以P&<0.05为差异具有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1两组治疗前后临床疗效的比较 两组治疗前临床症状无明显差异(P&>0.05），治疗后两组临床症状均改善，与对照组比较观察组症状改善更明显（P&<0.05），提示具有显著性差异。表2
　　表2： 治疗前、后症状评分
　　组别　　治疗前　　 治疗后　　
　　观察组　　 5.36±1.21　　 2.26±0.15　　
　　对照组　　 5.03±0.91　　 2.90±0.95　　
　　P值　　&>0.05　　 &<0.05
　　 2.2两组治疗前后肺功能的比较 治疗前两组第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%预计值）、第一秒用力呼气容积占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）均无明显统计学差异（P&>0.05），治疗后两组FEV1%预计值、FEV1/FVC均有改善，而观察组肺功能指标改善的更明显，具有统计学意义（P&<0.05）。表3
　　表3：治疗前、后肺功能
　　
　　2.3不良反应 观察组与对照组患者均未出现药物相关性副作用及不适，体现出盐酸氨溴索具有良好的安全性。 转贴于 　　 3 讨论
　　慢性阻塞性肺疾病是一组气流受限为特征的肺部疾病，其气流受限是不完全可逆的，且呈进行性发展的。有研究发现，COPD患者支气管灌洗液（BALF）中性粒细胞和巨噬细胞数量增加，虽然对其气道炎症的发病机制尚不十分明确，但目前认为与被激活的巨噬细胞、中性粒细胞、上皮细胞或T淋巴细胞（尤其是CD8+）释放的多种炎性介质有关，其中重要的为白介素8（IL-8）、白三烯B4（LTB4）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等。它们作为细胞趋化因子，调节炎性细胞的移动和活性，尤其是中性粒细胞，它可以释放蛋白酶如中性粒细胞弹性蛋白酶和基质金属酶而引起组织破坏，最终导致气道重塑。众多研究均显示COPD气道壁和肺实质内存在不同程度的慢性炎症反应，急性发作期较稳定期更为明显[5]。
　　此外，在COPD患者中气道或肺泡上皮细胞的炎症反应产生氧化应激。而且，在组织中所积蓄的活化的巨噬细胞产生活性氧簇及活性氮类，可以直接破坏宿主组织[2]。COPD患者血浆丙二醛水平（MAD一种氧化应激标志物）增加，而抗氧化剂，如维生素E、过氧化物歧化酶（SOD）水平减低[6]。与健康对照者比较COPD患者红细胞内抗氧化酶系有所改变如谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）水平降低、过氧化物歧化酶（SOD）水平升高等[3]。上述研究提示在COPD的发病机制中存在氧化应激反应，而氧化应激与肺部炎症有确切关系，表现为以下几个方面：（1）氧化剂可减弱中性粒细胞的变形能力，导致中性粒细胞在肺部微循环的滞留、募集、活化[7]，同时趋化因子等炎症介质可进一步促进中性粒细胞的聚集。(2)氧化应激可激活转录因子核因子-κB（NF-κB）和激活蛋白-1（AP-1）[8]，而转录因子可以调节炎症介质释放，促进中性粒细胞在肺内的滞留、活化；抗氧化剂可以减少核因子-κB（NF-κB）和激活蛋白-1（AP-1）的激活，减少内皮细胞和巨噬细胞释放的炎症介质[7]。(3)氧化剂可调节中性粒细胞表面粘附分子的表达[9]。有研究表明，肺内的白细胞释放活性氧增多[10]，进一步加重肺内氧化抗氧化失衡，而氧化应激与肺部炎症互相促进，故其是COPD发生发展的重要因素。
　　氨溴索，又称溴环己胺醇。其结构式是反式-4-[(2-氨基3，5二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，分子式为C13H19 Br2ClN2O，主要活性成分是盐酸氨溴索(Ambroxol HCl)[11]。其药理作用主要有：(1)止咳、祛痰作用：刺激肺泡Ⅱ型上皮细胞合成和分泌肺泡表面活性物质(PS)，防止肺泡萎陷和肺不张，协助无纤毛区痰液的运送[12]，恢复气道黏膜的正常分泌，改变分泌物的黏液/浆液比值，从而改变痰液的流变学，降低痰液对气道壁的黏附，稀释痰液，有利于痰排出[13]，Nemcekova等[14]研究显示氨溴索有抑制咳嗽作用，尤其对组胺所诱发的气道平滑肌收缩作用更明显。通过本研究可以看出，两组患者在治疗前临床症状无明显差异(P&>0.05），治疗后临床症状虽均有改善，但观察组症状改善较对照组更明显（P&<0.05），考虑与氨溴索具有止咳、祛痰的作用相关。（2）抗炎作用：Park等[15]发现氨溴索可抑制人细胞和肥大细胞释放组织胺、白三烯和细胞因子等炎性介质。Pfeifer等[16]氨澳索在体内达到一定浓度时，具有明显的抗炎能力，但其具体的作用机制尚不清楚。(3)抗氧化作用：Gillissen等[17]研究显示氨溴索可以清除氧化物-OH、HOCl，减轻支气管高反应性。Teramoto等[18]发现氨溴索可以以剂量依赖性的方式抑制中性粒细胞产生h3O2，并以同样方式减少中性粒细胞髓过氧化物酶和溶菌酶的释放，从而达到抗氧化的作用。通过两组治疗前后肺功能的观察我们可以得出以下结论：应用氨溴索可以更好的改善COPD患者肺功能（观察组治疗后FEV1%、FEV1/FVC改善较对照组更明显，P&<0.05)，考虑可能与氨溴索具有抗炎、抗氧化作用有关，但COPD患者长期应用氨溴索能否有助于改善肺功能、减少肺部及全身并发症，有待进一步研究、探讨。（4）与抗生素的协同作用:可使抗生素的肺组织/血浆浓度比值上升，缩短抗生素治疗的时间[19]，如与阿莫西林、头孢呋辛、红霉素等合用。(5)肺保护作用：促进纤毛上皮的再生和纤毛正常功能的恢复，加速黏膜纤毛的运动，维护上呼吸道的自净作用，防止有害因素的损伤[20]。(6)其他：抗肺间质纤维化，治疗新生儿胎粪吸入综合症等。
　　从上述内容不难看出，它与COPD的主要作用机制相对应，并可针对对患者所表现得咳嗽，咳痰症状得以控制，而且它具有的肺保护作用越来越受到大家的重视，有待与进一步研究证实，有望对COPD的治疗做出新的贡献。
参 考 文 献
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