丹参、心得安对门静脉高压症大鼠门静脉压力、肝纤维化指标及胃肠激素的影响

　　　　　　作者：徐晓琦 李民 顾尔莉 章幼奕

　　　　窦志华 罗琳 徐济良 陈鸣鸣 陈淑范 葛春霞 朱浩然

【摘要】 ［目的］观察丹参、心得安对门脉高压大鼠门静脉压力、肝纤维化指标及胃肠激素的影响。［方法］采用CCL4加酒精饮料制作大鼠门脉高压模型，造模四周后分别给大鼠服用丹参、心得安，造模结束后用MedlabUg4Cs生物信号采集处理系统检测正常组、模型组、丹参治疗组、心得安治疗组大鼠门静脉压力。处死大鼠后颈动脉取血，用放免法检测正常组、模型组、心得安治疗组、丹参治疗组大鼠血浆胃肠激素的含量、肝纤维化指标。［结果］模型组门静脉压力较正常组明显升高（P<0.01），丹参量治疗组、心得安治疗组门脉压力较模型组明显下降（P<0.01），胃泌素、胰高血糖素明显下降（P<0.05）。丹参治疗组胃泌素、胃动素、胰高血糖素含量与模型组比较明显下降（P<0.01或0.05），与心得安治疗比较胃动素、胃泌素、胰高血糖素下降明显（P<0.05）。［结论］丹参能有效降低门脉高压大鼠门静脉压力、肝纤维化指标，调节胃肠激素，疗效优于心得安治疗组。

【关键词】 肝纤维化；门脉高压模型；丹参；心得安；胃肠激素；肝功能

　　Abstract: ［Objective］ To observe the influence of Red Sage and Propranolol on portal hypertension rats pressure，liver fibrosis and gastricintestinal hormone. ［Method］ At 4w after making models，rats take the said medicines，then measure their portal pressure with biological signal MedlabUg4Cs collection and treatment system；after decapitation，measure the indexes with radioimmune method.［Result］ In model group（1），the portal pressure is much more increased than normal one（2），that in Red Sage treatment（3） and Propranolol（4） groups is much lowered，so are gastrin and glucagon；compared to group 1，the gastrin，motilin and glucagon in group 3 are much decreased，so are compared to group 4.［Conclusion］ Red Sage can effectively reduce portal pressure，liver fibrosis index and regulate gastrointestinal hormone，with cure effect better than propranolol.

　　Key words: liver fibrosis；portal hypertension；Red Sage；propranolol；gastrointestinal hormone；liver function

　　丹参是临床常用的用于治疗肝硬化的药物。本文利用慢性肝损伤引起的门脉高压大鼠模型，观察丹参对门静脉压力、肝纤维化指标及胃肠激素的影响，报道如下。

　　1 材料与方法

　　1.1 药物 受试药物

　　丹参：上海雷充上药业有限公司生产，批号：060311，成人剂量30mg/d，按体表面积换算大鼠每日剂量为0.9g/kg，临用前用生理盐水配成所需浓度。心得安：江苏云阳集团药业有限公司生产，批号20041111，成人剂量30mg/d，按体表面积换算大鼠每日剂量为0.27g/100g，临用前用生理盐水配成所需浓度。

　　1.2 动物

　　雄性SD大鼠，体重（225±20）g，南通大学医学院动物实验中心提供，许可证号SCXK（苏）20020019。

　　1.3 方法

　　大鼠随机分为4组，每组8只：正常组、模型组、丹参治疗组、心得安治疗组。正常组正常饮食，自由饮水。模型组及丹参、心得安治疗组用60％CCL4石蜡油溶液0.3ml／100g，双侧腹部皮下注射。每周2次，共注射17次。每次注射前均称重，并严格按单鼠体重计算60％石蜡油溶液用量。同时用10％乙醇代替自来水饮用，大鼠颗粒饲料自由摄食。造模4周后，模型组予1％羧甲基纤维素钠（CMCNa）10m1／kg灌胃；心得安治疗组予心得安35mg／kg灌胃；丹参治疗组予0.9g／kg灌胃。

　　1.4 大鼠门静脉压力检测

　　禁食24h，但自由饮水，3％戊巴比妥0.1ml/100g腹腔麻醉，并用红外线照射以保持肛温为37.5℃，开腹后稳定10min后选肠系膜属支穿刺，接MedlabUg4Cs生物信号采集处理系统测量门静脉压力。

　　1.5 血清纤维化指标HA、PCⅢ、CIV、LN检测

　　试剂盒由上海海研医学生物技术有限公司提供，透明质酸放射免疫分析试剂盒批号20061201；Ⅲ型前胶原放射免疫分析试剂盒、层粘连蛋白放射免疫分析试剂盒、IV型胶原放射免疫分析试剂盒批号20070101。按试剂盒方法进行检测。

　　1.6 胃肠激素

　　颈动脉取血4ml，注入预先以EDTA、抑肽酶抗凝的试管中，充分混匀后3500r/min 4℃离心，测定上清液（血浆）中胃动素（MTL）、胃泌素（Gas）、胰高血糖（Glu）含量。胃动素试剂盒由解放军总医院科技开发中心放免所提供，试剂盒批号20061230；胃泌素试剂盒由北京福瑞生物工程公司提供，试剂盒批号20061228，胰高血糖素试剂盒由原子高科股份有限公司提供，批号20061225，按试剂盒方法进行检测。

　　1.7 统计学处理

　　用Wstata7.0统计软件分析处理数据，计量资料用均数±标准差（x±s）表示。

　　2 结果

　　2.1 对门静脉压力的影响

　　2.2 对纤维化指标的影响

　　见表2。表2 各组纤维化指标比较（略）

　　2.3 对胃肠激素的影响

　　见表3。表3 各组血浆胃肠激素比较（略）

　　3 讨论

　　门脉高压症（PHT）是门静脉血流受阻而引起的一系列血流动力学改变和临床症状，是肝硬化常见和危险的并发症，其发病机制有前向血流和后向血流学说［1］。在肝硬化时由于在肝脏的灭活减少、门体分流增加、门脉高压侧支循环的形成等因素，使部分胃肠激素不通过肝脏而直接进入血循环，所以肝硬化、门脉高压患者常伴有高胃泌素、高胃动素、高胰高血糖素血症［2］。

　　以心得安为代表的β受体阻滞剂是临床治疗门脉高压的重要药物，但临床上约15％～20％的患者因禁忌证不能使用β受体阻断剂治疗，且长期应用也仅有30％～40％患者的门脉压能降低20％以上或降到12mmHg以下。虽然使门脉的血流量减少、门脉压力下降、胃黏膜微循环的淤滞状态改善，降低了出血的危险性和病死率，但不能改善肝纤维化指标，而且减少了门脉血流量，致使肝功能恶化。由此可见这类药物还远不是对付门脉高压的最佳武器。而选择作用于后向血流机制，通过降低门静脉阻力而降低门静脉压力的药物对于防治门静脉高压、改善患者预后有重要意义。

　　研究结果显示门脉高压动物模型组与正常组比较门静脉压力、纤维化指标以及胃泌素、胃动素、胰高血糖素含量明显升高（P<0.01）。心得安组能有效降低门静脉高压症大鼠门静脉压力，无明显降低CIV、LN、PCⅢ作用，HA明显升高，胃动素含量与模型组比较无明显改善（P>0.05），而胃泌素、胰高血糖素明显下降（P<0.05）。结果提示心得安能够降低门静脉高压症大鼠门静脉压力、降低胃泌素、胰高血糖素，但无改善纤维化指标的作用。提示心得安可预防食管静脉破裂出血除与降低门脉压力外，还与降低胃泌素、胰高血糖素含量有关。丹参能有效降低门静脉高压症大鼠门静脉压力，血清CIV、PCⅢ、HA与模型组比较均明显下降，Gas、MTL、Glu水平较模型组显著下降（P<0.01），提示丹参能有效降低胃泌素、胃动素、胰高血糖素含量。丹参治疗组血浆丹参能明显的调节血浆胃肠激素可能与其良好的抗肝纤维化、阻止肝硬化形成、降低门脉压力、改善肝功能等作用有关。

　　丹参是临床常用的活血化瘀药物，不但与心得安一样能够有效地降低门静脉压力，而且具有良好的抗纤维化作用，其有效降低门静脉压力作用于后向血流机制，降低门静脉阻力而达到的，同时也与其良好的抗纤维化、阻止肝硬化形成、调节胃肠激素等作用有关。由此可见丹参用于治疗门脉高压症其作用途径和机理是多层次、多靶点的综合药理作用，是临床治疗肝硬化门脉高压的良好制剂。

参考文献