作者：高立艳 徐开林 潘秀英
【摘要】 目的 探讨造血干细胞移植（HSCT） 治疗恶性血液病的并发症的发生情况及其防治。方法 45例急慢性白血病、恶性淋巴瘤患者中，30例选择自体造血干细胞移植（auto-HSCT） ，15例接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT） ，包括HLA不全相合3例及非血缘关系移植4例，混合移植2例；预处理auto-HSCT主要选用BEAC、CBV方案，allo-HSCT采用BU/CY2及改良的BU/CY方案；移植物抗宿主病（GVHD）的预防采用环孢菌素A（CsA ）+甲氨喋呤（MTX）或CsA+MTX+骁悉（MMF）方案。结果 30例auto-HSCT患者中70％出现口腔粘膜炎；40％出现不同部位的感染。15例allo-HSCT患者中80％出现口腔粘膜炎；53％出现不同部位的感染；巨细胞病毒（CMV）感染发生率20％；出血性膀胱炎（HC）发生率13％；7％出现肝静脉闭塞病（HVOD）；33％出现急性移植物抗宿主病（aGVHD）；7％出现慢性移植物抗宿主病（cGVHD）；移植相关死亡率27％。结论 移植相关并发症是影响造血干细胞移植成功的重要因素，移植期间需要进一步探索、加强移植相关并发症的防治，以提高移植成功率。
【关键词】 造血干细胞移植 并发症
造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation， HSCT）包括自体造血干细胞移植（auto-HSCT）和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），目前已成为根治血液系统恶性疾病最有效的方法。由于移植前放/化疗作用引起黏膜损伤、骨髓抑制、免疫损害，移植后患者极易发生感染（细菌、真菌和病毒）和各个脏器功能衰竭。又由于供受体之间组织相容性抗原免疫差异可能致移植物抗宿主病（GVHD）等并发症，从而影响移植的疗效。我们对1997年以来在本院接受HSCT、并有随访资料的45例患者移植相关并发症的发生情况加以临床分析。
1 资料和方法
1.1 一般资料 45例均系住院患者，男35例，女10例，年龄7～52岁，中位年龄34岁。经临床体征、血液和骨髓常规、淋巴结活检病理、CT等检查确诊，其中急性髓细胞白血病（AML）13例、急性淋巴细胞白血病（ALL）8例、慢性粒细胞白血病（CGL）11例、非霍奇金淋巴瘤（NHL）10例、霍奇金病（HD）3例。其中30例行auto-HSCT；15例行allo-HSCT患者中，HLA配型完全相合12例， 1～3个位点不相合3例；有血缘关系11例，非血缘关系4例；外周血造血干细胞移植9例，骨髓移植（BMT）3例，混合移植2例，脐血移植（CBSCT）1例。
1.2 预处理方案
1.2.1 allo-HSCT选用BU/CY2或改良的BU/CY方案 BU/CY2方案：白消安（BU）1 mg/kg，每6 h，-7 d～-4 d，环磷酰胺（CTX）60 mg·kg-1·d-1，-3 d～-2 d；改良BU/CY方案：羟基脲（HU） 40 mg/ kg，2次/d，-10 d～-9 d，阿糖胞苷（Ara-C） 2 g/m2，-9 d，BU 1 mg/kg，每6 h，-8 d～-6 d，CTX 1.8 g/m2，-5 d～-4 d，甲环亚硝脲（Me-CCNU）250 mg/m2，-3 d；无关供者及半相合移植加用兔抗人胸腺细胞球蛋白（ATG） 2.5 mg·kg-1·d-1×4 d。
1.2.2 auto-HSCT选用BEAC方案 卡莫司汀（卡氮芥）300 mg/m2，-6 d，依托泊苷（VP16） 100 mg/m2，12 h，-5 d～-2 d；Ara-C 100 mg/m2，12 h×4 d，-5 d～-2 d；CTX 1.5 g·m-2·d-1，-5 d～-2 d；部分选用CBV方案：卡氮芥300 mg/m2，-6 d，VP16 150 mg/m2，每12 h×3 d，-6 d～-4 d；CTX 1.5 g·m-2·d-1，-6 d～-3 d。
1.3 allo-HSCT者GVHD的预防 环孢菌素A（CsA ）+甲氨喋呤（MTX）方案：移植前1 d起给予CsA 2～3 mg/kg，每12 h 1次，移植后30 d左右改为口服4～6 mg/kg，移植后90 d起每周减量10%，MTX 15 mg/m2用于+1 d，+3 d，+6 d，+11 d；或CsA+MTX+骁悉（MMF）方案：MMF 1.5～2.0 g/d，+1～+45 d，CsA和MTX剂量同CsA+MTX方案。
2 结 果
2.1 auto-HSCT相关并发症 30例中口腔黏膜炎21例（70%），其中Ⅰ～Ⅱ度19例（63%），Ⅲ度2例（7%）。发热15例（50%），3例（10%）原因不明，12例（40%）为感染性发热。12例感染性发热中细菌性感染6例（50%），经咽拭子、血培养及肛周拭子等培养查见阴沟肠杆菌、链球菌、金葡菌和铜绿假单胞菌；白色念珠菌感染2例（17%），其余病原体不明。30例中无1例发生间质性肺炎（IP）、肝静脉闭塞病（HVOD）、出血性膀胱炎（HC）。移植相关死亡率为0。
2.2 allo-HSCT相关并发症 15例中口腔黏膜炎Ⅰ～Ⅱ度12例（80%），Ⅲ～Ⅳ度3例（20%）。发热9例（60%），1例（7%）原因不明，8例（53%）为感染性发热。8例感染性发热中巨细胞病毒（CMV）感染3例（20%），其中2例为CMV－IP，1例为CMV肝炎；播散性毛霉菌感染1例（7%）；大肠杆菌菌血症1例（7%）；支原体感染1例（7%），其余病原体不明。
2.2.1 IP发生情况 IP 2例（13%），均与CMV感染相关。１例发生于移植后22天，CMV-pp65（+），CMV-IgM（+），CMV-DNA滴度正常；１例发生于移植后120天，CMV-DNA滴度增高，CMV-pp65（-），经更昔洛韦、大剂量丙球及糖皮质激素等治疗后，前者治愈，后者死亡。CMV感染3例中CMV肝炎患者死于多脏器功能衰竭。
2.2.2 HC发生情况 HC 2例（13%），均为迟发性，1例为Ⅲ度，发生于移植后61天；1例为Ⅱ度，发生于移植后76天，经水化、碱化、利尿、解痉、止血、成分输血（红细胞悬液及血小板）、抗病毒等治疗后，2例均治愈。
2.2.3 HVOD发生情况 HVOD 1例（7%），为重型，发生于移植后18天，经限制钠盐摄入、利尿、保肝、改善微循环、改善肾血流等治疗后，痊愈。
2.2.4 GVHD发生情况 5例（33%）发生急性GVHD（aGVHD），除1例CBSCT发生超急性GVHD（hGVHD）外，2例为Ⅰ度，1例为Ⅱ度，1例为Ⅳ度，经CsA加量、MMF、ATG、抗CD25-单抗、FK506等治疗，2例患者（hGVHD及Ⅳ度aGVHD）死于GVHD，1例（Ⅰ度）死于CMV感染所致的IP， 其余2例GVHD控制；1例（7%）于移植后104天出现了肠道的慢性GVHD（cGVHD），经CsA、MMF、强的松等治疗后症状控制。
3 讨 论
移植后并发症是影响HSCT成功的重要因素。近年来真菌和病毒尤其是CMV感染已成为移植患者条件性感染的主要原因，最近的报告显示真菌感染中曲霉属更常见，一旦侵及脑实质，死亡率接近100%［1］，毛霉菌所致的感染较少见，但预后极差。本组1例allo-HSCT患者发生了播散性毛霉菌感染，该患者治愈成功的经验是早发现，早期、长程、足量两性霉素B加支持治疗。BMT以后的CMV活动性感染发病率约为60%左右，无关供者的BMT、发生Ⅱ～Ⅳ度GVHD、使用肾上腺皮质类激素及抗排斥免疫抑制剂的患者易并发CMV感染［2］，CMV-IP的病死率高达80%［3］。因此，移植前应用更昔洛韦等预防CMV的感染，移植后密切监测、发现感染后早期治疗尤为重要。
目前认为HVOD是HSCT患者与预处理相关的最危及生命的并发症，本组HVOD发生率较低，与实施保肝等支持治疗，尤其对移植前存在一定肝损（转氨酶升高）及HBsAg（+）者及时进行保肝、抗病毒治疗，预防性应用复方丹参、凯时（PGE1）密切相关。
本组HSCT患者HC总的发生率较国内文献报道低［4］，此与预处理期间持续水化、碱化、利尿和美司那应用有关。其中auto-HSCT患者HC发生率为0，allo-HSCT患者HC发生率也较低为13%，且均为迟发性，与Seber等［5］报道相符，故考虑与病毒感染有关，应加强病毒的检测。
口腔黏膜炎是造血干细胞移植中常见的毒副作用之一，多出现于移植后7~10天，严重的黏膜炎不仅降低患者生活质量，而且增加感染发生率，延长住院时间，增加治疗费用。本组中自体、异体移植中重度黏膜炎发生率均较低，与加强口腔护理、使用黏膜保护剂（肯特令、洛赛克）、细胞因子（GM-CSF）漱口相关。
GVHD是阻碍allo-HSCT移植成功的主要因素之一。本组有33%患者发生了aGVHD，其中2例（13%）短期内死亡。在allo-HSCT后存活半年以上的患者中有60%~80%会出现cGVHD，cGVHD已日益成为影响移植后期生存及生命质量的主要参数指标，约占移植后非复发性死亡的54%［6］。本组1例患者发生了cGVHD，考虑与其在急性排斥期后自行减少CsA用量有关。说明移植后血液中CsA浓度监测对于预防cGVHD具有重要意义。
据Champlin等［7］统计34个国家105个移植中心的移植结果，allo-HSCT相关病死率30%~35%。本组allo-HSCT后，移植相关病死率为27%，以GVHD及CMV感染为主，需进一步加强GVHD及CMV感染防治以提高移植成功率。
参考文献
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