2型糖尿病患者血清APN、VEGF水平与大血管病变的关系

　　　　 作者：许庆 李平 何皖伟 高婧 陈思

【关键词】 2型糖尿病;脂联素;血管内皮生长因子;大血管病变

　糖尿病血管并发症的发生与血管内皮细胞功能障碍相关，糖尿病血管病变，特别是大血管病变，以迅速发展、多部位、严重的动脉粥样硬化为特点，是2型糖尿病患者致死、致残的重要原因。血管内皮生长因子(VEGF)作为一种促进血管生成、生长的活性因子，有学者发现它同1型糖尿病患者并发糖尿病肾病密切相关〔1〕。脂联素(APN)是脂肪组织产生的最丰富的脂肪细胞因子之一，对糖尿病血管病变具有保护作用，更因其具有胰岛素样血管活性作用以及抗动脉粥样硬化和抗炎作用而倍受研究者关注〔2〕。本文通过检测单纯2型糖尿病及糖尿病合并大血管病变患者血清APN、VEGF含量，探讨APN与VEGF在2型糖尿病及大血管病变发生发展中的作用及两因子的相关性，为临床预防和早期诊断糖尿病合并大血管病变提供一定的理论依据。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 随机选取于2008年1月至2009年8月在我院内分泌科住院的2型糖尿病患者共92例，男51例，女41例。糖尿病的诊断均符合1999 年WHO 诊断标准。根据是否合并高血压、冠心病、脑血管病、外周血管病变等大血管并发症又分为无大血管病变组(B组)和大血管病变组(C组)。其中B组42例，男23例，女19例，年龄45～70(平均57.9±11.5)岁;C组50例，男28例，女22例，48～72(平均60.1±10.5)岁。正常对照组(A组)45例均为我院体检科的健康人，男23例，女22例，年龄44～75(平均58.3±14.2)岁。所有受检者均为汉族，受检者之间无血缘关系。

　　1.2 检测方法 所有研究对象隔夜禁食12 h以上，于次日早晨抽静脉血，加入抗凝管中，3 000 r/min 离心10 min，及时分离血浆于-70℃低温保存。采用全自动化分析仪检测甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)。葡萄糖氧化酶法测空腹血糖(FPG)及餐后2小时血糖(2 hPBG)。采用酶联免疫吸附双抗体夹心法(ELISA)分别测定血清APN(试剂盒由美国TPI公司提供)和VEGF(试剂盒购于晶美生物工程有限公司)浓度，具体步骤按试剂盒说明书进行操作。

　　1.3 血压测量和体重指数(BMI)的计算 在测血压前，患者休息5～10 min，取坐位右上肢血压，连续测2次取其平均值，计算BMI。

　　1.4 统计学方法 采用SPSS11.0统计软件，数据资料以x±s表示，组间比较应用方差分析。各指标间关系采用Pearson多元相关分析法。

　　2 结 果

　　2.1 各组临床资料分析 各组患者在性别、年龄方面差异无统计学意义(P&>0.05)。但B及C组的BMI、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)均明显高于A组(P&<0.01，P&<0.05)。见表1。

　　B组、C组与A组比较，各血清学指标间的差异均有统计学意义，其中APN、HDL显著降低(P&<0.01);BMI、FPG、2 hPBG、TG、LDL、VEGF显著升高(P&<0.01)。C组与B组比较，FPG、TG进一步升高(P&<0.05)，2 hPBG、VEGF显著升高(P&<0.01)，HDL值下降(P&<0.05)，APN显著降低(P&<0.01)，两者BMI、LDL差异无统计学意义(P&>0.05)。见表1。

　　2.2 相关性分析表1 各组患者一般临床资料、血糖、血脂及血清VEGF、APN浓度的比较

　　2.2.1 血清APN、VEGF和各指标间的相关性 B组和C组中，APN水平与BMI、SBP、DBP、FPG、2 hPBG、TG、LDL呈负相关(r值分别为-0.23、-0.33、-0.44、-0.42、-0.40、-0.39、-0.24，P&<0.01)，与HDL呈正相关(r=0.51，P&<0.01)，而与年龄无相关性(r=-0.12，P&>0.05)。VEGF水平与SBP、DBP、FPG、2 hPBG、TG、LDL呈正相关(r值分别为0.51、0.60、0.47、0.55、0.44、0.26，P&<0.01)，与HDL呈负相关(r=-0.56，P&<0.01)，而与年龄、BMI无相关性(r=0.17，P&>0.05)。

　　2.2.2 糖尿病患者血清APN与VEGF的相关性 B组及C组的血清APN水平与VEGF之间均呈负相关(r=-0.68，P&<0.01)。

　　3 讨 论

　　脂肪组织已成为人体重要的内分泌器官，可分泌丰富的脂肪因子。相对于正常人，其他脂肪因子如瘦素和IL6在肥胖人群中表达增多，而APN的含量是下降的。本研究结果提示，2型糖尿病患者血清APN水平较健康人明显降低，且伴大血管病变者更低。过表达APN的转基因小鼠能够抑制糖尿病发生，而敲除APN的小鼠以基因分量形式出现胰岛素抵抗。向不同肥胖症和糖尿病的老鼠模型注射APN均能逆转胰岛素耐受。研究表明，血清APN水平与阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)的严重程度相关〔3〕。随着OSAHS程度的加重，APN水平逐步降低，患者胰岛素抵抗也进一步加重。除了血清APN浓度，尿APN排泄量可作为血管损伤的独立指示分子，识别2型糖尿病患者血管事件增加的危险度〔4〕。

　　许多糖尿病患者常出现血脂异常如LDL水平升高和HDL水平下降、高血压及肥胖等特征，而这些也是动脉粥样硬化的高危因素，因此具有以上危险因素的糖尿病患者更易发生大血管病变。本文结果与此相符，提示APN可能是糖尿病及其大血管病变的一个保护因素。

　　VEGF是一种内皮细胞的特异性促有丝分裂原，与细胞表面相应受体结合后，激活胞内一系列信号转导途径，可促进血管内皮细胞的生长、增加毛细血管的通透性、活化血管平滑肌细胞，并且对单核细胞和巨噬细胞具有趋化作用，VEGF是反映血管内皮通透性和增殖性的指标。VEGF参与了糖尿病性视网膜病变，通过改变视网膜微血管渗透性，造成视网膜白细胞的淤滞及血视网膜屏障的破坏，引起视网膜渗出、出血及水肿〔5〕。与慢性肾脏疾病模型中VEGF含量低不同，VEGF和VEGFR2水平在1型和2型糖尿病患者肾脏中是增高的。Flyvbjerg等给药2型糖尿病鼠模型持续注射VEGF中和抗体2个月，可延缓糖尿病肾病的恶化，改善肾脏功能〔6〕。本研究显示，无论是否并发大血管病变，2型糖尿病患者血清VEGF水平均显著升高，设想VEGF可能作为病情变化的监测指标及作为糖尿病血管病变的血清学标志。

　　伴有冠心病的糖尿病患者相对于非糖尿病患者，VEGF mRNA及蛋白水平均显著升高〔7〕。经本实验分析，大血管病变组及无大血管病变组的血清APN水平与VEGF之间均呈负相关，已有学者证实APN可通过cAMP/PKA信号通路抑制VEGF刺激的人冠状动脉内皮细胞迁移，而通常认为VEGF诱导的内皮细胞迁移和血管生成同糖尿病的血管并发症有关〔8〕，表明APN可能通过抑制VEGF下游的信号转导通道，达到对心血管系统的保护作用。血清APN水平与VEGF之间的相互调节机制尚未明确，有待进一步研究，此机制将对糖尿病及相关疾病的干预和治疗有重要意义。

参考文献

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　　3 朱 虹，冯文焕，谢于鹏，等.阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征患者胰岛素抵抗及血清脂联素水平的关系附70例分析〔J〕.新医学，2008;39(6):3646.

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　　6 Flyvbjerg A，DagnaesHansen F，de Vriese AS，et al.Amelioration of longterm renal changes in obese type 2 diabetic mice by a neutralizing vascular endothelial growth factor antibody〔J〕.Diabetes，2002;51(10):30904.

　　7 Sasso FC，Torella D，Carbonara O，et al.Increased vascular endothelial growth factor expression but impaired vascular endothelial growth factor receptor signaling in the myocardium of type 2 diabetic patients with chronic coronary heart disease〔J〕.J Am Coll Cardiol，2005;46(5):82734.

　　8 Mahadev K，Wu X，Donnelly S，et al.Adiponectin inhibits vascular endothelial growth factorinduced migration of human coronary artery endothelial cells〔J〕.Cardiovasc Res，2008;78(2):37684.