比索洛尔治疗慢性充血性心力衰竭对血清IL6和TNFα水平的影响

　　　　 作者：唐发宽， 华宁， 陆宏， 肖军， 唐雪正， 齐帜

【摘要】 　　目的: 探讨β受体阻滞剂比索洛尔治疗充血性心力衰竭（CHF）时对血清白介素6（IL6）和肿瘤坏死因子(TNFα)水平的影响。方法: 110例充血性心力衰竭患者随机分为常规治疗组（血管紧张素转换酶抑制+利尿剂+地高辛）和比索洛尔组（常规治疗药物+比索洛尔）， 随访12 周， 采用放射免疫分析方法测定两组治疗前后和50例健康体检者（正常对照组）血清中IL6和TNFα水平。同时使用核素心室显像测定心衰患者左心室射血分数（LVEF）。结果: CHF患者的血清IL6和TNFα水平较正常对照组显著升高， IL6和TNFα水平在比索洛尔治疗前与LVEF显著负相关， 随着病情的好转其水平逐渐降低， 且不同的心功能分级之间有统计学意义。在比索洛尔治疗后， 比索洛尔组血清IL6和TNFα水平较常规治疗组下降更明显。结论: 血清IL6和TNFα水平的改变水平在CHF病理生理中起着一定的作用， β受体阻滞剂能抑制CHF患者神经内分泌的过度激活。

　　AIM: To investigate the levels of the serum interleukin6（IL6）and tumor necrosis factorα (TNFα) in patients with congestive heart failure （CHF） and to evaluate the beneficial effects of betablockers on the above variables. METHODS: Studied 110 patients with CHF randomly treated with routine drugs (ACE Inhibitors， diuretics and vasodilator drugs， n=55) or additional betablocker bisoprolol (n=55). The levels of serum IL6 and TNFα in above patients with CHF at the different period of the course and in 50healthy humans were determined by radioimmunoassay. Simultaneously， the left ventricular ejective fraction (LVEF) of above patients were measured by nuclide ventricular imagery. RESULTS: Compared with control group， the levels of serum IL6 and TNFα in patients with CHF were significantly increased during the course. There was a significantly negative correlation between IL6， TNFα and LVEF at 12 weeks after the treatment， and there were significant differences of serum IL6 and TNFα level among NYHA II， III and IV in CHF patients. The level of serum IL6 and TNFα were decreased more significantly in the bisoprolol group than in the routine group (P&<0.05 ) . CONCLUSION: Serum IL6 and TNFα level might play an important role in pathogenesis of CHF. Betablockers had suppress neurohumoral over activation in patients with CHF.

【关键词】 比索洛尔; 心力衰竭， 充血性; 白细胞介素6; 肿瘤坏死因子α

　　慢性充血性心力衰竭(congestive heart failure， CHF)是由各种心脏疾患引起的以慢性心脏泵功能受损而出现血流动力学障碍为特点的临床综合征， 为多种心脏病的晚期表现， 其发病机制复杂， 目前尚不完全清楚。近年来大量研究证实， 内源性神经激素激活在心脏重构和心力衰竭进展过程中起重要作用， 炎性因子如白介素6(IL6)和肿瘤坏死因子α(TNFα)等在CHF中的作用越来越受到人们的重视。本研究通过分析心力衰竭患者比索洛尔(Bisoprolol)治疗前后血清IL6、 TNFα的水平的变化， 进一步探讨β受体阻滞剂在慢性充血性心力衰竭治疗中的影响及其意义。

　　1 对象和方法

　　1.1 临床资料 CHF患者110例， 均为我院2005-06/2007-12期间的住院及门诊随访患者， 其中男58例， 女52例， 年龄34 ～83 岁， 平均年龄56.74 ±12.06 岁。NYHA心功能II 级8例， 心功能III 级37例， IV级65例。心衰诊断标准采用Framingfan标准。超声心动图LVEF〈40%或（和）LVEDD〉55 mm。所有患者随机分为2组。（1）常规治疗组: 55例， 使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）+利尿剂+地高辛， 其中男34例， 女21例， 年龄34～78 岁（平均54.32±12.75 岁）。NYHA心功能II 级7例， 心功能III 级19例， IV级29例， 陈旧性心肌梗死29例， 扩张性心肌病7例， 风心病 4例， 高血压病心脏病15 例。（2）比索洛尔组: 55例， 在常规治疗基础上加用比索洛尔。其中男36例， 女19例， 年龄38 ～76岁（平均55.31±14.23 岁）。NYHA心功能II 级6例， 心功能III 级21例， IV级28例， 陈旧性心肌梗死26例， 扩张性心肌病12例， 风心病 5例， 高血压病心脏病12例。两组临床资料具有可比性（P&>0.05）。（3）正常对照组: 健康志愿者50例， 其中男性30例， 女性20例， 年龄 31～62 岁， 平均年龄49.23±10.62 岁。严重肝、 肾功能不全、 内分泌疾病、 严重先心病、 心律失常和恶性肿瘤患者为不入选标准。

　　1.2 方法

　　1.2.1 心功能测定 常规行多门电路平衡法心室显像(核素心室显像采用美国GE公司GM2型SPECT仪)， 99TeRBC体内标记法， 剂量740～925 Mbq， 静息状态下进行检查， 获得心室功能参数: 左心室高峰充盈率（LVPER）， 左心室射血分数（LVEF）。所有入选患者均在入选时（要求未服或停服β受体阻滞剂3 d）及随访12周时行核素显像检查。

　　1.2.2 IL6和TNFα检测 CHF患者分别于入院时（要求未服或停服β受体阻滞剂3 d）、 治疗后12周抽血留取标本。各组均于清晨空腹采取静脉血5 mL， 注入含100 g/L EDTA 30 μL和抑肽酶40 μL的试管中， 混匀， 3 000 r/min离心10 min， 取上层血清， -70℃冰箱待测。检测IL6的试剂盒由北京北方生物技术研究所提供， 检测TNFα的试剂盒由北京东亚生物技术研究所提供。以上检测方法均按药盒说明书的要求进行操作。

　　1.2.3 比索洛尔服用方法 比索洛尔为德国默克公司生产的富马酸比索洛尔片（商品名康忻）， 5 mg/片。受试患者在常规治疗（血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂+利尿剂+地高辛）基础上加用比索洛尔1.25 mg/d， 2周后逐渐增量至2.5～5 mg， 每次增加2.5 mg/d， 根据每个患者的临床表现（如心率、 血压、 心衰症状与体征）和耐受情况， 用至其自身的最大剂量（靶剂量为10 mg）， 达到最大耐受量后维持治疗， 观察12周。

　　1.2.4 统计学分析 使用SPSS10.0统计软件， 计数资料以x±s表示， 并进行正态性检验。计量资料的比较使用非配对t检验。IL6、 TNFα与LVEF的关系采用直线相关分析。以P&<0.05为有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 心功能测定结果 心衰组和正常组之间在年龄、 性别方面无明显差异。但心衰患者的心率和LVEDD指标明显高于正常对照组［分别为（89.6±14.2）次/min与（67.141±2.2）次/min、 （64.3±10.4）mm与（47.48±6.35）mm， P&<0.01］， LVEF明显低于正常对照组［（32.41±11.04）%与（57.48±6.57）%， P&<0.01］。

　　2.2 IL6和TNFα的水平 治疗前心衰患者各组血清IL6、 TNFα的水平: CHF组的血清IL6、 TNFα的变化均显著高于对照组（P&<0.01）。IL6在心功能Ⅳ级组显著升高， TNFα在心功能Ⅲ级、 Ⅳ级组较正常组显著升高（表1）。直线相关分析显示， 心衰患者治疗前血清IL6、 TNFα水平与LVEF负相关， 相关系数为r=-0. 497（P&<0.01）和r=-0.649（P&<0.01）。治疗前后ΔIL6（10.39）、 ΔTNFα（10.63）与ΔLVEF（4.8）呈显著相关， 相关系数为r=-0.424（P&<0.01）和 r=-0.514（P&<0.01）。

　　2.3 比索洛尔治疗前后各项指标的影响 常规治疗组及比索洛尔治疗组心衰患者治疗后较治疗前心率、 平均动脉压、 血清中IL6、 TNFα水平均有明显下降， 左室射血分数明显增加， 心功能明显改善。比索洛尔组较常规治疗组在心率、 IL6、 TNFα水平方面下降更明显， 差异有统计学意义（P&<0.05， 表2）。

　　表1 CHF组与正常对照组血清IL6、 TNFα的变化比较（略）

　　aP&<0.05， bP&<0.05 vs正常组.

　　表2 两组慢性心衰患者治疗前后各项临床指标及血清IL6、 TNFα的变化（略）

　　bP&<0.01 vs 同组治疗前后; dP&<0.01 vs 常规治疗组.

　　3 讨论
　　
　　充血性心力衰竭的发生及发展是一个复杂的动态过程， 既是免疫反应过程又是炎性反应过程， 免疫反应使大量炎性细胞浸润和激活， 致使单核巨噬细胞、 T淋巴细胞、 B淋巴细胞等被激活， 从而产生大量的IL6、 TNFα， 期间IL6与TNFα可以相互作用， TNFα可促使IL6的产生和释放， 但TNFα又可以对它发挥调节作用， 二者高度相关。
　　
　　有研究显示在CHF时激活的巨噬细胞分泌TNFα， TNFα的过度表达可损害血管内皮， 损害心肌纤维， 使细胞间质分裂， 重新分布和毛细血管液体渗出， 造成心肌水肿， 抑制心肌收缩力， 刺激成纤维细胞增殖， 引发进行性左室功能损伤、 急性肺水肿、 双心室心肌病变， 参与心室重构［1］， 同时促进内皮素分泌［2］。研究还发现进展期心力衰竭的患者冠状窦循环血流中TNFα明显增高， 而且， 血清TNFα浓度和左室舒张末期容量指数呈显著独立的正相关［3］。除TNFα外， IL6也参与对心血管功能的调节。在CHF早期， 由于交感神经兴奋， 血中儿茶酚胺水平增加， 致使冠状动脉等血管收缩， 导致心肌缺血加重， 心肌细胞损伤可能使IL6分泌增多， 增加的IL6与心肌细胞上的IL6R结合， 促进心肌细胞的损伤， 促进心肌细胞肥大和心肌缺血/再灌注损伤， 导致心肌结构、 表型和功能等方面发生变化， 促进了CHF的发生和发展。
　　
　　本研究结果显示， 心力衰竭时IL6、 TNFα在血清中表达均显著增加， IL6、 TNFα升高的水平与NYHA分级一致， 表明血清IL6和TNFα可作为心力衰竭严重程度的评定指标。本研究还发现IL6和TNFα水平与LVEF呈负相关， 提示心力衰竭时IL6和TNFα共同作用， 促进CHF的进展。研究显示常规治疗组及比索洛尔组治疗后心率、 平均动脉压、 血清IL6、 TNFα水平较治疗前均有明显下降， 左室射血分数明显增加， 心功能明显改善; 其水平随心衰加重而升高， 随着病情的好转而逐渐降低， 提示血清IL6和TNFα水平变化可用于指导心衰患者的治疗， 但其中的确切机制目前仍未清楚， 有待进一步探讨。
　　
　　近年来已证实β受体阻滞剂已同ACEI类药物一样， 成为治疗慢性心力衰竭的基石之一。众多研究表明， 在长期治疗慢性心衰中， β受体阻滞剂能够通过降低交感神经活性、 减少心室重构等多环节来阻止心衰症状进一步恶化， 持续稳定地改善心功能， 无论是在逆转心室重构或降低死亡的危险性方面β1受体阻滞剂均有可靠疗效［4， 5］。比索洛尔作为第2代β受体阻滞剂， 具有高度选择性的β1受体阻滞作用， 一方面通过阻滞儿茶酚胺与心肌细胞膜上的β受体的结合， 对抗后者对心脏的毒性作用， 同时还可以间接抑制血管紧张素肾素系统， 进一步起到保护心脏的作用。比索洛尔具有较强的上调β受体、 抗氧化、 抗缺氧作用， 能减少细胞调亡， 抑制血管平滑肌增殖和细胞因子， 改善左室射血分数， 降低左室重量， 逆转左室重构的作用。张任权等［6］研究显示比索洛尔较美托洛尔在纠正患者血管舒张因子及收缩因子的失衡状态， 改善内皮功能方面， 及有效逆转左室肥厚方面效果更为明显。王晓莉等［7］也证实比索洛尔在慢性心力衰竭患者的治疗中有理想的效果。本组研究显示， CHF患者的常规治疗组和比索洛尔组治疗后临床症状和心功能均有显著改善， 但比索洛尔组的IL6、 TNFα水平较常规治疗组下降明显， LVEF明显提高， 均有统计学意义（P&<0.05）， 提示比索洛尔作为一种新型β受体阻滞剂对CHF患者的神经内分泌和细胞因子的异常改变有较强的抑制作用， 通过改善神经内分泌系统及血管内皮系统的功能紊乱， 以改善CHF患者的临床症状和心功能。
　　
　　总之， 通过观察血清IL6和TNFα水平对于判断CHF患者病情的严重程度有一定的价值， 并能进一步指导临床治疗。研究同样表明了比索洛尔作为一种高选择性β受体阻滞剂能够有效控制CHF患者临床症状， 降低死亡率， 改善预后， 具有肯定的治疗价值和较高安全性。

参考文献

　　［1］ Frantz S， Fraccarollo D， Wagner H， et al. Sustained activation of nucler factor kappa B and activator protein in chronic heart failure［J］. Cardiovasc Res， 2003， 57: 749-756.

　　［2］ 王宏宇， 胡大一.免疫反应与慢性心力衰竭［J］. 中国医刊， 2004， 39: 60-61.

　　［3］ Tsutamato T， Wada A， Ohnishi MT， et al. Transcardiac increase in tumor necrosis factoralpha and left ventricular enddiastolic volume in patients with dilated cardiomyopathy［J］. Eur J Heart Fail， 2004， 6: 173-180.

　　［4］ Poole W， Ilson PA， Swedberg K， et al. Comparison of carvedilo andmetoprolol on clinical outcomes in patientswith chronic heart failure in the Carvedilol or Metoprolol European Trial(COMET): randomize controlled tria［J］. Lancet， 2003， 362: 7-13.

　　［5］ Flather MD， Shibata MC， Coats AJ， et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patientswith heart failure (SENIORS)［J］. Eur Heart J， 2005， 26: 215-225.

　　［6］ 张任权， 张裕生， 温兴章. 比索洛尔和美托洛尔对原发性高血压患者内皮功能和左心室肥厚影响的对比研究［J］. 新医学， 2006， 37: 512-514.

　　［7］ 王晓莉， 柯元男， 吴文静. 比索洛尔治疗慢性心力衰竭的临床疗效观察［J］. 中国药学杂志， 2007， 42: 391-393.