新诊断2型糖尿病胰岛素治疗后胰岛功能的动态变化

　　　　 作者：周宇清，黄淑玲，候淑芳，麦敏

【摘要】 目的：观察短期胰岛素治疗对初诊断2型糖尿病(T2DM)患者胰岛β细胞功能的影响，探讨胰岛素治疗的时间。方法：对36例空腹血糖(FPG)≥10 mmol/L的初诊断T2DM患者入院行胰岛素强化治疗14 d(3餐前予以诺和灵R，睡前予以诺和灵N皮下注射)，血糖控制平稳出院，后改为诺和灵30R继续治疗，胰岛素治疗共3个月。于治疗前及治疗后14 d及3个月比较各时间点血糖(PG)、胰岛素、C肽;稳态模型评估法评估β细胞功能指数(HOMAβ)、胰岛素抵抗指数(HOMAIR)及胰岛素分泌指数等指标的变化。结果：胰岛素治疗14 d后血糖、HOMAIR明显下降(P&<0.05)，胰岛素及C肽、HOMAβ、△C30/△G30、△C120/△G120明显升高(P&<0.05);治疗3个月后较治疗14 d血糖均控制在理想水平，且无明显变化，但其余指标改善更加明显(P&<0.05)。结论:短期胰岛素治疗初诊断T2DM患者，能显著改善β细胞功能，且随治疗时间延长，胰岛功能有进一步的改善。

【关键词】 胰岛素治疗;初诊断;2型糖尿病;β细胞功能

　　 [ABSTRACT] Objective: To investigate the influence of shortterm intensive insulin therapy on pancreatic βcell function in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus(T2DM) and determine the time of insulin therapy. Methods: Thirtysix patients with T2DM diagnosed newly and fasting plasma glucose (FPG) ≥ 10mmol / L were hospitalized and undergoing 14 d intensive insulin therapy (Novolin R injected hypodermically before three meals， Novolin N injected hypodermically before bedtime)， and discharged after control of the abnormal blood glucose， then used Novolin 30R to treat continuously， and the course of insulin therapy was 3 months. Blood glucose (PG)， insulin and Cpeptide were determined before treatment， 14d and 3 months after treatment. βcell function index(HOMAβ)， insulin resistance index(HOMAIR) and insulin secretion index were assessed respectively using homeostasis model assessment method. Results: Forteen days after insulin treatment， PG， HOMAIR decreased significantly (P&<0.05)， insulin and Cpeptide， HOMAβ， △C30/△G30， △C120/△G120 increased significantly (P&<0.05); 3 months after insulin treatment， PG levels were normal as that in 14 days， and no significant change occurred， but the other parameters improved more pronounced than that in 14 days (P&<0.05). Conclusion: Therapy of newly diagnosed T2DM with shortterm intensive insulin can improve pancreatic βcell function， and with the therapy time lengthening， the βcell function improves further.

　　[KEY WORDS] Insulin therapy; Early diagnosis; Type 2 diabetes mellitus; βcell function

　　胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗是2型糖尿病(T2DM)发病的基本环节。高血糖是导致糖尿病的原因，同时持续性高血糖可进一步加重胰岛β细胞功能的损害及胰岛素抵抗[1]。很多学者主张尽早使用胰岛素强化治疗T2DM以保护胰岛细胞功能。有研究证明短期胰岛素强化治疗用于新诊断T2DM，能迅速降低血糖，解除高糖对β细胞的毒性作用，部分患者可恢复第一时相胰岛素分泌(AIR)[2，3]。但β细胞功能改善与胰岛素治疗时间的长短，短期强化治疗后胰岛功能是否能得到长期恢复尚不完全清楚。我院对2007年6～12月36例新诊断T2DM患者进行14 d的胰岛素强化治疗后，并在14 d后继续予以1天2次的胰岛素替代治疗，胰岛素疗程共3个月，观察β细胞功能的动态变化，以探讨胰岛素治疗对胰岛β细胞功能的动态影响。

　　1 研究对象与方法

　　1.1 研究对象

　　新诊断T2DM(根据1999年WHO标准)患者36例，男性20例，女性16例，平均年龄(47±9)岁，空腹血糖(FPG)≥10 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)9.24%±1.1%，体重指数(BMI)(25±1.2) kg/m2。所选患者肝、肾功能正常，排除感染、酮症酸中毒、妊娠、哺乳妇女、正在服用糖皮质激素类药物及合并有其他内分泌疾病者及各种应激状况。胰岛细胞表面抗体(ICA)、胰岛素抗体(IAA)和谷氨酸脱羟酶抗体(GAD)均阴性。

　　1.2 方法

　　所有患者积极进行糖尿病教育，住院期间按糖尿病标准热卡计算饮食量，体力活动相对固定。入院后暂不给予降糖治疗，禁食10～12 h后于次晨空腹及口服100g精白面粉制成的标准馒头餐(相当于75g无水葡萄糖)后静脉抽血检测不同时间血糖、胰岛素、C肽(CP)、HbA1c，随后即对患者采取胰岛素强化治疗。每日4次胰岛素治疗，使用诺和灵R和诺和灵N(诺和诺德公司)分别于3餐前和睡前10点皮下注射，根据毛细血管血糖监测结果调整胰岛素用量。治疗目标为FBG&<6.0 mmol/L， 餐后2h血糖(2 hPBG)&<8.0 mmol/L。治疗14 d后重复上述检查。出院后根据所用胰岛素总量调整为诺和灵30R早、晚餐前皮下注射，使胰岛素治疗总疗程达3个月，后重复上述检查。治疗期间，如患者出现低血糖，则将胰岛素相应减量。

　　观察指标：观察治疗前及治疗后不同时间血糖、胰岛素、C肽等指标的变化，计算下列指标：(1) 胰岛素抵抗指数(HOMAIR)=(FPG×FCP/22.5);(2) β细胞功能指数(HOMAβ)=20×FCP/(FPG-3.5);(3)胰岛素分泌指数:ΔC30/ΔG30=(C30-C0)/(G30-G0)和△C120/G120=(C120-C0)/(G120-G0)。

　　1.3 统计学处理

　　采用10.0统计软件进行统计学处理，计量资料以(±s)表示，非正态分布计量资料正态转化后采用配对t检验，P&<0.05认为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 治疗前、后血糖、胰岛素、C肽变化

　　治疗后14 d及3个月各时间点血糖均较治疗前下降(P&<0.05)，胰岛素及C肽均较治疗前升高(P&<0.05)，治疗后3个月与治疗后14 d比较各时间点血糖无明显改变(P&>0.05)，但各时间点胰岛素及C肽均较治疗后14 d升高(P&<0.05)(表1)。

　　2.2 治疗后HOMAβ等指标的变化

　　治疗14 d及3个月后HOMAIR及HbA1c较治疗前降低(P&<0.05)，治疗3个月较14 d降低更明显(P&<0.05)，治疗14 d及治疗3个月后△C30/△G30、△C120/△G120、HOMAIS较治疗前升高(P&<0.05，治疗3个月较14 d升高更加明显(P&<0.05)(表2)。

　　2.3 胰岛素用量

　　治疗过程中胰岛素最大用量在治疗后5 d左右，用量为(0.80±0.12)U.kg-1·d-1，治疗14 d后用量为(0.58±0.08)U·kg-1·d-1，3个月用量为(0.30±0.06)U·kg-1·d-1。治疗后胰岛素用量较治疗前明显降低(P&<0.05)。表1 治疗前、后血糖、胰岛素、C肽变化注：与治疗前比较，*P&<0.05;与治疗后14 d比较，△P&<0.05。 表2 治疗前、后HbA1c(%)、△C30/△G30、△C120/△G120、HOMAIS 、HOMAIR的变化(n=36，±s)注：与治疗前比较，*P&<0.05;与治疗后14 d比较，△P&<0.05。

　　3 讨论

　　2型糖尿病是一种缓慢进展性疾病，其发病的中心环节是胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌功能缺陷。胰岛素抵抗发生在2型糖尿病前期，于糖耐量低减或糖尿病发生时达高峰并贯穿在2型糖尿病的全过程，而β细胞分泌功能缺陷导致对胰岛素抵抗的失代偿则是2型糖尿病发病的必要条件。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)结果显示：β细胞分泌功能进行性衰退的原因是由于持续存在胰岛素抵抗加上糖毒性和脂毒性对胰岛β细胞的不断损伤，其中高血糖为诱发和加重上述变化的最主要因素[4]。

　　研究表明，在2型糖尿病早期，即出现胰岛素第一时限分泌受损，高血糖使胰岛β细胞处于“葡萄糖失敏感阶段”，加重胰岛β细胞分泌障碍。高血糖还可抑制外周组织对胰岛素的敏感性，使胰岛素的抵抗性增强，胰岛β细胞为代偿增加的胰岛素抵抗必须分泌更多的胰岛素，故加大了胰岛β细胞的负荷，同时高糖加速体内多种蛋白质的糖基化反应，使体内活性氧化产物(ROS)增加，加速了胰岛β细胞损害和凋亡;持续高血糖状态还可以使糖蛋白产生增多，组织内己糖胺增多，诱发胰岛素抵抗;同时高糖导致的细胞内二酰甘油(DAG)增多，DAG作为第二信使可激活蛋白激酶C，阻碍胰岛素信号传导通路，增加胰岛素抵抗[5]。

　　传统2型糖尿病治疗模式中，对新诊断者常先予饮食和运动治疗，以后使用口服降糖药，最后才考虑给予胰岛素治疗，这种被称为阶梯疗法的方法对于空腹血糖较高者常难以获得迅速满意的血糖控制[6]。使患者长时间处于较高血糖状态下，许多糖尿病患者，错过了最佳时机，致使原本可以避免的并发症发生了。而近年来，人们意识到长期暴露于严重高血糖环境中，会影响胰岛素基因的转录或表达，导致不可逆的β细胞功能损害和细胞凋亡。而较短期高血糖仅影响β细胞胰岛素的胞吐功能或胰岛素储存，所导致的β细胞对葡萄糖的感知能力受损是暂时的、生理性的和可逆的[7，8]。人们认识到2型糖尿病患者应当早期应用胰岛素，可使血糖浓度得到最快、最有效的控制，消除高血糖所致“葡萄糖毒性作用”，有利于胰岛功能的恢复;并能促进葡萄糖的吸收利用，改善脂肪代谢异常，防止动脉粥样硬化，从而降低心脑血管并发症的发生。长期高血糖可抑制β细胞分泌胰岛素，若发生了胰岛β细胞凋亡等组织学改变后，即使恢复了正常血糖，也不可能完全逆转高血糖造成β细胞功能损伤[9，10]。长期高血糖还能降低对口服药物敏感性，而经过短期胰岛素治疗，使胰岛β细胞得到充分休息，其分泌功能还可得到不同程度的恢复[11]。UKPDS显示，在糖尿病强化治疗组中，随着血糖明显改善，β细胞的功能有恢复的趋势。胰岛素治疗不仅可以降糖，还可以抑制脂肪分解，减轻脂毒性，从而阻断糖毒性和脂毒性对胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性的损害作用。另外，胰岛素还具有潜在的抗动脉粥样硬化和抗炎作用[12]。还有研究显示，胰岛素可直接作用于自身免疫的T淋巴细胞(T淋巴细胞表面富含胰岛素受体)，减轻β细胞的损害并且有助于减低β细胞的凋亡[13]。胰岛素治疗可保护和恢复β细胞功能，早期应用才有可能保护β细胞，要尽早创造一个使β细胞功能恢复的有利条件[14]。

　　2型糖尿病的自然史是胰岛功能逐年下降，本组新诊断的患者可能有更多的储备功能，能够被“挽救”。这种胰岛素释放的恢复表明2型糖尿病胰岛素分泌不断下降的自然史可能被干预所改变。因此，近年来人们逐渐认识到在空腹血糖较高的新诊断的2型糖尿病患者，短期强化治疗能为长期血糖控制奠定基础，而且胰岛素治疗不应再被认为是长期口服药物联合治疗失败后的最终手段，更应将它看作是为了达到血糖控制目标而宜早期应用的治疗方法。但是早期的胰岛素强化治疗是否可以达到胰岛功能的长期缓解，以及胰岛素治疗的时间究竟应该多长，目前还没有定论。我们的做法是先予以1日4次的胰岛素强化治疗14 d(3餐前予以诺和灵R，睡前予以诺和灵N)，治疗过程中如出现低血糖，胰岛素逐渐减量，出院后改用诺和灵30R继续治疗，使胰岛素总疗程达3个月，发现多数患者此时的胰岛素用量均不到0.30 U·kg-1·d-1，且3个月后胰岛功能较14 d后近一步改善，改口服药物治疗，并将在以后的观察中进一步观察治疗方案及胰岛功能的动态变化。

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