作者：严洁，张成忠，唐子惠，蒋恒波，胡斌，唐启龙
【摘要】 目的 观察从单纯的血压控制转移到降低脑血管疾病为治疗原则的高血压新疗法的临床效果。方法 选取238例高血压病患者（基础收缩压为160 mmHg以上），随机分为两组，治疗组123例持续的给予氨氯地平（5 mg）加辛伐他汀（20 mg），对照组115例给予氨氯地平（5 mg）加安慰剂; 观察两年内脑卒中的发生情况。结果 两组的血压无显著性差异（P＞0.05），两组的甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白之间均有显著性差异（P＜0.05或＜0.01）；治疗组患者脑卒中发生率较对照组显著降低（P＜0.01），两组的卒中病死率无显著性差异（P＞0.05）。随着治疗时间的延长临床效果越显著。结论 给予高血压患者氨氯地平控制血压联合他汀类药物降血脂能够更大幅度的降低脑卒中的发生风险。
【关键词】 高血压 脑血管疾病 氨氯地平 辛伐他汀
【Abstract】Objective To observe the clinical effects of a new therapy principle from a simple blood pressure control transfer to reduce cerebrovascular disease for the patients with hypertension.Methods 238 patients with hypertension (based on more than 160 mmHg for systolic blood pressure)，were randomly pided into two groups，123 cases of the treatment group continued taken amlodipine (5 mg) and simvastatin (20 mg)，but 115 cases in the control group applied amlodipine (5 mg) and placebo. The occurrence of stroke were observed within two years in two groups. Results There was no significant difference beween the treatment group and the control group on blood pressure (P＞0.05)， The triglycerides，total cholesterol， high density lipoprotein and low density lipoprotein between two groups were significantly different (P＜0.05 or＜0.01).The stroke incidence of the treatment group was significantly lower than the control group (P＜0.01).Stroke mortality between two groups has no significant difference (P＞0.05).The clinical effect increase with the extension of treatment time.Conclusion Amlodipine combined hypolipidemic statins can significantly reduce the risk of stroke in patients with high blood pressure.
【Key words】hypertension； cerebrovascular disease； amlodipine；simvastatin
降低血压有益于预防其它脑血管疾病，在过去的十年里已经得到了广泛一致的认识。国外的一些流行病学的调查一致认为在降压的治疗可以有效地控制很多心血管疾病的发生，每降低10/6mmHg的血压，可以使卒中的风险降低38%［1，2］。单纯的降低血压的抗高血压治疗忽略了心血管疾病的总体发病的情况，有人认为高血压的治疗目标从单纯的血压控制转移到降低脑血管疾病的总体风险［3］。虽然脑血管疾病风险可随血压的增加而增加，但是还有很多的因素是脑血管疾病的发病的风险因素，如肥胖及异常的血脂情况［1］。国外的研究表明在降压的基础上加用抗动脉粥样硬化的综合干预治疗可使高血压患者的脑血管疾病的发生风险降低超过70%［4］。表明高血压病患者的降血压联合其它控制心脑血管疾病风险的临床治疗有益于降低脑血管疾病的发生风险，但是在中国人群中缺乏相关的研究。本研究旨在观察湖南永州人群高血压病患者新型抗高血压临床治疗对脑卒中发生风险的影响，同时进一步关注湖南永州人群的脑卒中死亡率的情况。
资料和方法
1.一般资料
从2005年10月到2008年8月，共有250例患者参加本项目。从2005年10月到2008年8月期间，共有12例患者由于各种原因没有完成研究而中途退出；实际收集了238例患者的有效数据，年龄30～93岁；其中45～55岁年龄段占35.3%，55～65岁年龄段占30.37%。90%以上的患者既往有高血压病史，其中2/3的患者既往没有坚持服用抗高血压药物。随机分为两组，其中治疗组123例，对照组115例。治疗组男45例，女78例，年龄51.4±4.2岁，血压170.2±12.0/96.3±9.3 mmHg，心率75.2±8.3次/分，体重指数25.0±4.0，甘油三酯2.7±1.0 mmol/L，总胆固醇5.4±1.4 mmol/L，高密度脂蛋白1.0±0.3 mmol/L，低密度脂蛋白3.8±1.7 mmol/L，既往疾病史：高血压112例，其中有抗高血压治疗史75例；冠心病52例，卒中14例，心衰4例，糖尿病12例。对照组男47例，女68例，年龄51.2±4.0岁，血压170.0±12.3/96.1±8.9 mmHg，心率75.6±9.1次/分，体重指数25.0±4.0，甘油三酯2.7±0.8 mmol/L，总胆固醇5.4±1.2 mmol/L，高密度脂蛋白1.0±0.4mmol/L，低密度脂蛋白3.7±1.5 mmol/L，既往疾病史：高血压104例，其中有抗高血压治疗史77例；冠心病50例，卒中13例，心衰5例，糖尿病12例。两组患者的一般情况比较无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。
2.病例选择及排除标准
患者被告知本研究的目的和执行的研究内容，经过本人的同意并签署知情同意书。参加本研究的患者是30岁以上患有原发性高血压病者（收缩压在160 mmHg以上）。排除标准包括：对抗高血压药物（钙离子拮抗剂和ACEI类药物）过敏或有禁忌症、继发性高血压、6个月内发生过出血性脑卒中、心衰需要抗高血压维持治疗、3.5mmol/L≤血钾浓度≤5.5 mmol/L或老年性痴呆等的患者。
3.干预方法
两组患者在研究开始阶段停用所有的抗高血压药物2个月，平静后平躺位测桡动脉血压3次，记录基础血压值为3次血压的平均值（采用国产医用血压计）。清晨空腹抽取5 ml静脉血行血生化检测获取血脂数据（总胆固醇，总甘油三酯，低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、apoA、ApoB等）。同时获取患者的一般信息（年龄，性别，身高，体重等）、血常规数据（红细胞计数、白细胞计数等）、生化数据（血钠、尿素、血糖、尿酸等）和心电图检查数据。两组患者都被指导每天服用药物：治疗组为长效钙离子拮抗剂氨氯地平（5 mg）加辛伐他汀（10 mg），对照组为氨氯地平（5 mg）加安慰剂淀粉制片。
4.随访方法
每4个月随访1次，按上述方法复测血压和血脂数据。每年复查患者的一般信息，血常规，血生化和心电图数据。研究的主要终点是脑卒中的发生，包括：致死性和非致死性脑卒中发生，不包括脑短暂性缺血性发作；次要终点为脑卒中引起的死亡。
5.统计学处理
随机样本连续变量的均值比较用z（u）检验，χ2检验用于频数分布资料的独立检验，logrank检验用于两组资料的事件发生率和死亡率的比较分析。
使用生存时间资料的非参数分析方法
logrank分析法和Cox比例风险模型对两组的心血管疾病原因引发的死亡率和心衰的发生率进行比较分析，相应的累积发生率曲线由KaplanMeier法估计。检测的显著水平是0.05，P＜0.05认为差异具有统计学意义。在对心血管疾病原因引发的死亡率和心衰的发生率进行比较分析中，我们对协变量性别、年龄和基础血压进行了矫正。所以被报道的P值是双尾的P值，没有进行多重检测的矫正。数据的管理和分析使用微软的office系列的Excel统计软件和美国统计学研究机构的专业的SAS统计软件version 8.0。
结果
1.两组治疗后血压和血脂水平比较
本研究在志愿者中平均随访年限为1.8年（范围0.2～3.0），治疗组的患者随访年限是221人年，对照组的患者随访年限是207人年。治疗组与对照组的血压无显著性差异（P＞0.05）。两组的甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白之间均有显著性差异（P＜0.05或0.01）。治疗组的各项指标值均低于对照组。见表1。表1 两组治疗后血压和血脂水平比较(略)
2.两组脑卒中发生率比较
治疗组中有18例患者发生脑卒中，对照组中有37例患者发生脑卒中，治疗组患者脑卒中发生率较对照组显著降低（P＜0.01）；治疗组中有9位患者发生卒中死亡，对照组中有17位患者发生卒中死亡，两组的卒中病死率无显著性差异（P＞0.05）。见表2。表2 两组患者终点事件安全性评估终点事件治疗组 (n=123)对照组（略）
3.抗高血压治疗的临床效果
在本研究的第1年就可以观察到，随着随访时间的延长临床效果越是显著（图1、2）。在本研究的第2年，我们观察到治疗组和对照组之间的血糖、血钾和尿酸无显著性差异。研究过程中有5例患者的血压出现不可逆的升高（治疗组2例、对照组3例），经鉴定是由于药物治疗的原因。
讨 论
本研究表明高血压病患者基于氨氯地平降血压并联合辛伐他汀控制血脂的新型抗高血压临床治疗能够显著的降低脑卒中发生风险，与先前的一些相类似的研究团队的研究结果是一致的［5］。本研究的脑卒中死亡率较其它的研究团队要高一些，临床治疗研究降低脑血管死亡率的结果较其它研究团队要低［6］。这可能是由于研究对象的平均年龄要较其它的研究团队研究对象的年龄要大一些，而年龄因素是心血管疾病发生率的一个重要危险因子［1，7］。基于氨氯地平降血压并联合辛伐他汀控制血脂的新型抗高血压临床治疗方法充分有效的控制了心脑血管疾病的风险因素［8］，高血压是心脑血管疾病的首要风险因素，同时血脂异常亦是另一个重要的风险因素［1］；当同时控制这两个首要的风险因素可以成倍的降低脑血管疾病的发生和死亡风险。研究资料表明86.3%的高血压患者合并至少1种其它危险因素，其中合并超过3种以上危险因素的患者达14%［9］。高血压和血脂异常都是卒中发生的重要危险因子。氨氯地平不引起葡萄糖和脂肪代谢紊乱，控制血压方面有更高的安全性，辛伐他汀有效的控制了动脉粥样硬化的病变，联合使用有加强效应，更有效的控制高血压病患者的脑卒中发生和死亡率［10］。治疗组中在降血压的基础上加用他汀类药物起到明显的控制卒中发生风险。他汀类药物不但有减少冠状动脉斑块内的脂质负担，而且还有改善内皮细胞功能、抗炎、抗氧化、抗血栓形成和维持平滑肌细胞功能等降脂外的功能［10］。这样，他汀类药物能带来显著的心脑血血管获益，突破性的降低了高血压患者的脑血管疾病的发生风险。
此次研究评价了高血压患者基于氨氯地平降血压联合辛伐他汀的新型抗高血压临床治疗效果，表明高血压患者基于氨氯地平加用他汀类药物的临床治疗能够显著的降低卒中发生风险。
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