骨钙素与糖尿病关系的研究现状

【摘要】 骨钙素(boneγcaboxyglutamic acidcontaining protein，BGP)是由非增殖期成骨细胞特异合成与分泌的一种非胶原蛋白，BGP的与骨质疏松密切相关。过去研究认为胰岛素减少等原因使骨骼肌中的成骨细胞合成能力减弱，分泌BGP减少，可导致糖尿病患者发生骨质疏松，BGP是骨质疏松的生理指标。但目前研究认为BGP能够负反馈作用于胰岛β细胞，促进胰岛素的分泌，因此机体缺乏BGP时，胰岛β细胞胰岛素分泌较少和敏感性降低，葡萄糖耐量降低，β细胞量和leptin表达降低，可能加重糖尿病的发生发展。BGP的负反馈途径及其作用于其他内分泌器官的的受体也在进一步研究中。

【关键词】 骨钙素：糖尿病;综述文献

　　　　 骨钙素(osteocalin)亦称γ羧基谷氨酸蛋白(boneγcaboxyglutamic acidcontaining protein，BGP)或依赖维生素K蛋白(bone vitamin K depengt protein)，是非增殖期成骨细胞特异合成与分泌的一种非胶原蛋白。过去认为BGP与骨质疏松的关系密切，它的主要功能是维持骨的正常矿化，且能抑制成骨细胞活性，导致骨质疏松。但新近研究认为骨骼也是内分泌器官，分泌BGP能够负反馈作用于胰岛β细胞，促进胰岛素的分泌。因此机体BGP水平，可能与糖尿病的发病相关，当其缺乏时可导致胰岛β细胞胰岛素分泌减少和敏感性降低，葡萄糖耐量降低，leptin表达降低，加重糖尿病的发生发展。本文对BGP与糖尿病关系的研究现状作一综述。

　　1 BGP的生理功能和调节因素

　　早期研究表明BGP生理功能与骨质疏松相关，BGP减少可抑制骨矿化速度，或者通过抑制成果细胞活性，导致骨质疏松。在骨矿化方面，BGP与骨矿化同时出现，骨骼生长、羟磷灰石沉积可导致BGP增加，BGP维持骨的正常矿化，抑制异常的轻磷灰石结晶的形成，通过BGP的化学结构与羟磷灰石相互作用，抑制生长软骨矿化的速度。但基因敲除鼠的研究使人们对它的生理功能有了新的认识。基因缺失小鼠表现为骨形成增加、骨量增加， 而骨吸收和骨矿化并未受到影响， 提示BGP能抑制成骨细胞活性，且成骨细胞上可能表达有BGP受体。Bodine等[1]已经证明人成骨细胞表达BGP受体，该受体属于G蛋白偶联受体超家族成员，与抑制性G蛋白偶联通过与成骨性谱系细胞的受体结合而抑制成骨细胞的活性。该结果与早期研究结果并不一致，但均表明BGP在骨形成的过程中具有重要作用。

　　多种体内激素、维生素和细胞因子等的调控BGP表达。如维生素D、维生素A、维生素C、甲状旁腺激素、生长激素等可通过不同途径促进BGP mRNA的表达。而糖皮质激素则可以下调BGP的表达。BGP是维生素K依赖性羧化蛋白，当机体维生素K摄入不足的时候循环中将出现羧化不全的BGP，其生理功能也可能发生相应变化。流行病学研究表明当维生素K摄入量低时， 妇女髋部骨折危险性增高，血BGP水平升高，而补充维生素K可以降低循环中的BGP水平， 髋部骨折的危险性也降低[2]。这项研究发现BGP和骨质疏松密切相关。

　　2 BGP与糖尿病关系的早期研究

　　BGP与糖尿病关系的早期研究多与骨质疏松联系，认为BGP和骨折疏松关系密切。Einhorn[3]进行了实验性糖尿病动物的骨质疏松研究， 发现糖尿病动物血胰岛素水平降低， BPG水平也随之下降，治疗后的糖尿病大鼠，血BGP水平可随之上升，且具有一定的相关性。他推论，胰岛素具有促进骨转换作用，缺乏胰岛素时，骨转换降低、减少，导致成骨细胞合成功能减弱，糖尿病胰岛素减少是导致骨质疏松的危险因素。为进一步探讨型糖尿病患者骨质疏松症与BGP的关系，Takeshita等[4]对STZ诱导的2型糖尿病小鼠骨量减少的病理生理机制进行研究，与正常小鼠作对照研究， 发现糖尿病骨质疏松症小鼠血浆BGP值是(8.1±0.8) nmol/L，较对照组的(17.3±0.9) nmol/L明显降低(P&<0.01)，同时伴有骨长度、强度和质量的下降。该实验也证实，BPG是骨形成和循环的特异指标。在动物实验的基础上，Nagasaka等[5]研究非胰岛素依赖型患者在不同血糖控制状况下，BGP与尿钙、尿磷、甲状旁腺激素之间的关系， 结果表明随着血糖由高控制至正常， 血浆BGP水平逐渐升高至正常范围，尿钙、尿磷排出也较前减少， 甲状旁腺激素分泌稍微下降，在一定范围血糖与血浆BGP水平呈反向关系，并具有一定的相关性。此观点基本与Einhorn研究结论一致，但Nagasaka等的研究认为糖尿病糖脂代谢混乱，胰岛素减少等对骨骼的影响时认为成骨细胞合成功能减弱，分泌BGP减少，使糖尿病患者容易发生骨质疏松，BGP是骨质疏松的生理指标。

　　2.2 BGP与糖尿病关系的近期研究

　　2007年Lee等[6]在对BGP的生理作用提出新的观点：骨骼参与能量代谢的负反馈作用，BGP在基因和细胞基础研究方面表明骨钙素可能导致胰岛β细胞增殖、胰岛素分泌增加和瘦素(一种脂肪细胞中对胰岛素敏感的的脂肪转移因子，leptin)的表达。

　　 成骨细胞和破骨细胞具有不同的功能是由不同的分泌因子所调控，这些分泌因子可以是作用于局部的细胞因子，或者是能够影响全身的激素[78]。大多数内分泌调节的激素一种最重要的特征是它们具有负反馈途径作用，以及对机体进行调控。例如一种激素分泌细胞受由另一细胞分泌的激素传递信号影响，同时也分泌激素负反馈作用于自身。当Lee等把这一概念应用骨骼生理时表明骨骼细胞可能具有内分泌功能，即骨骼也是内分泌器官。骨骼重建，即骨骼自我更新的过程，是由多种激素作用调节。肥胖导致骨骼疏松使我们提出骨骼重建和能量可能是由同一激素所调节[9]。在骨骼进化过程中和骨骼同时出现，是一种能够通过神经途径作用于成骨细胞实现骨骼重构的重要调节因子[10]。尽管这种神经内分泌调节途径极其复杂，但事实上存在骨骼细胞中有产生内分泌激素的细胞，即成骨细胞应该能够影响能量代谢。

　　Lee等的通过寻找在小鼠成骨细胞表达的基因，研究骨是否反馈控制能量稳态。Esp是成骨细胞表达的一种基因，编码名为OSTPTP的受体样蛋白酪氨酸磷酸酶。BGP是Esp控制的一种蛋白质。实验结果表明，Esp缺陷小鼠β细胞增殖及胰岛素分泌增加，导致高胰岛素血症及低血糖，胰岛素敏感性较野生型小鼠显著增加，也不会发生肥胖及葡萄糖耐受。缺乏BGP的小鼠胰岛素分泌及敏感性、糖耐量、β细胞量、leptin表达下降。同时缺乏BGP等位基因的Esp缺陷小鼠代谢异常显著逆转，表明Esp与BGP位于同一调控通路，Esp/小鼠的代谢表型是因为BGP获得了活性。以上研究结果进一步印证骨与能量代谢互相调节，也提示骨骼可能与代谢症候群性发病有关。

　　2008年Ferron等[11]认为Lee等的研究是建立在基因修饰后的小鼠身上，BGP作为一种激素的调节作用在其他动物(包括野生型小鼠)未有体现。故他们在野生型小鼠身上进行实验，体内和体外分析BGP影响各方面能量代谢作用时的剂量，测定其正常剂量和可导致肥胖和糖尿病剂量。结果发现，BGP影响小鼠胰岛β细胞增生、胰岛素的表达和胰岛β细胞增生，胰岛素的表达量的剂量和影响leptin的表达所需剂量不同，从皮摩尔至纳摩尔不等，但均能使β细胞增殖和胰岛素分泌增加和脂肪量减少。成年野生型小鼠血清非羧酸化的BGP质量浓度正常约为7μg/L，因此他们的所用的剂量范围是低至其正常质量浓度的1/200(0.03μg/L)到高至其4倍(30μg/L)。结果表明，BPG质量浓度增加低至 0.03μg/L已能使小鼠胰岛β细胞基因表达Ins1和Ins2翻一倍;质量浓度增加为0.3μg/L能触发6倍Ins1 的表达。这表明体内只需要增加相当低的BPG质量浓度就能增加胰岛素表达。当BGP质量浓度增加高于0.3μg/L，它对胰岛素的分泌调节作用明显下降。在胰岛细胞中，BGP同样能使CyclinD2和Cdk4两种基因表达[1213]，这两种分子有利于体内β细胞的增殖，且观察到剂量效应和胰岛素的表达相似。因此，BGP能够明显减轻野生型小鼠肥胖，也改善T2DM小鼠代谢症状的严重程度。

　　3 结语

　　总之，BGP并非只与糖尿病骨质疏松关系密切。目前研究表明骨骼也具有内分泌功能，成骨细胞分泌BGP参与糖脂代谢，负反馈作用于胰岛β细胞，对胰岛素分泌具有很大的调节作用。机体缺乏BGP时胰岛素分泌和敏感性降低，葡萄糖耐量降低，β细胞量和leptin表达降低，导致糖尿病的发生发展，可能是糖尿病发病因素之一，但其作用大小有待于更多的实验加以明确，BGP的负反馈途径及其作用于其他内分泌器官的的受体也在进一步研究中。

参考文献

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