【关键词】 慢性咳嗽;病因;发病机制;研究进展
慢性咳嗽发病率较高，是患者就诊最常见的原因之一。临床上通常将以咳嗽为惟一症状或主要症状、时间超过8周、胸部X线检查无明显异常者称为不明原因慢性咳嗽，简称慢性咳嗽[1]。由于其病因复杂，且临床表现缺乏特征性，常造成误诊、漏诊，不仅增加了患者的痛苦，也加重了患者的经济负担。自从应用Irwin1981年提出并于1990年修改的慢性咳嗽解剖学诊断程序以来，慢性咳嗽的诊断和治疗取得了很大进展[2]。近年来随着诱导痰、24小时食管pH值监测等技术的改进和检测方法的改善，使88%～100%的慢性咳嗽患者得到明确诊断，使84%～98%的患者咳嗽症状消除或缓解[3]。本文就慢性咳嗽的常见病因、发病机制方面的进展做一综述。
1 病 因
慢性咳嗽的病因多种多样，可单独存在，也可合并存在。Irwin等[4]于1981年首次提出慢性咳嗽的解剖学诊断程序，其内容包括询问病史、详细的体格检查和选择相应的辅助检查，如胸部X线平片、支气管激发或舒张试验、鼻窦平片及CT检查。1990年Irwin等[5]将24小时食管pH值监测加入诊断程序，在此基础上作出病因的拟诊，再通过诊断性治疗加以证实。1999年Brightling等[6]加入诱导痰细胞分析，改进了慢性咳嗽病因解剖学诊断程序，扩大了慢性咳嗽病因的诊断范围。近年来，欧美和日本相继制订了急性和慢性咳嗽的病因诊断和治疗指南。继欧美和日本后，我国于2005年11月正式发布了《咳嗽的诊断与治疗指南(草案)》[7]，于2008年对其进行了修订，加入国内外咳嗽领域研究最新进展，并于2009年6月颁布[8]。该指南指出常见慢性咳嗽的病因是咳嗽变异性哮喘(CVA)、上气道咳嗽综合征(UACS，又称PNDS)、嗜酸粒细胞性支气管炎(EB)和胃-食管反流性咳嗽(GERC)[8]，这些原因占了呼吸内科门诊慢性咳嗽比例的70%～95%。欧美很多研究表明，引发慢性咳嗽的常见病因为UACS、CVA 和GERC[5，9，10]。日本的病因分布与欧美有所不同，GERC患病率极低[11] 。随着1989年Gibson等[12]发现EB，EB已成为慢性咳嗽的常见原因，约占慢性咳嗽的10%～20%。国内研究报道的常见慢性咳嗽的病因与《咳嗽的诊断与治疗指南指南(2009版)》相同，但分布有所差异，可能与种族、饮食和环境有关[13，14]。其他病因较少见，但涉及面广，如变应性咳嗽、慢性支气管炎、支气管扩张、支气管结核、ACEI性咳嗽、支气管肺癌、心理性咳嗽等。
2 发病机制
现有的资料显示，咳嗽感受器主要位于上、下呼吸道(直到终末支气管)、鼻窦、角膜、心包膜、膈，食管、胃、外耳道、鼓膜等处，通过不同神经传递冲动，其中以喉部和气管(特别是气管隆凸)的咳嗽感受器最敏感。慢性咳嗽的发生原因可能是咳嗽感受器受到物理、化学刺激增多，或者是咳嗽敏感性增加的结果。目前发现，气道炎症是慢性咳嗽患者普遍存在的特征。由于炎症的存在，导致气道上皮受损(如上皮表面的磷脂屏障被破坏，纤毛正常运动破坏)，使咳嗽感受器暴露过多，容易受到物理或化学的刺激。同时，气道浸润的炎性细胞释放的炎性介质也可能直接或间接刺激咳嗽感受器。另外，感觉神经肽的释放也与咳嗽感受器敏感性增高有关。
2. 1 CVA CVA与典型哮喘的发病机理基本相同，都是以持续气道慢性炎症与气道高反应为特点，CVA的气道病理改变表现为慢性炎症，即炎性细胞浸润，小血管充血、渗出，支气管黏膜下肥大细胞活化，引起嗜酸粒细胞聚集和支气管黏膜上皮损伤，气道重塑[15]。De等 [16]研究表明肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 、IL-5 、IL-8为参与CVA发病的重要炎性因子，Bradding 等[17]研究表明TNFa在哮喘患者的痰、肺泡灌洗液、外周血及支气管黏膜均有高水平表达，而且哮喘患者存在TH1/Th3失衡，特别是Th1免疫反应下降，可导致大量炎性介质、细胞因子生成，造成慢性气道炎症 。随着对细胞免疫和细胞因子的研究加深，发现哮喘的免疫功能实质是Th1与Th3亚群功能失调，表现为Th3亚群功能亢进。一旦Th1与Th3比例失调，可导致IgE增多和气道嗜酸粒细胞聚集、活化。IgE与肥大细胞、嗜碱粒细胞表面的IgE受体结合使之致敏，当机体再次接触抗原，抗原与IgE结合可激发致敏的肥大细胞、嗜碱粒细胞脱颗粒，释放多种炎症介质，导致气道可逆性阻塞[18]。有研究[19]发现，脑垂体前叶P物质免疫反应神经密度在咳嗽变异型哮喘组患者高于典型哮喘组与正常对照组，说明呼吸道感受器神经异常或许与咳嗽受体的高反应性有关，这可能是咳嗽变异型哮喘的病理特征之一。咳嗽变异性哮喘与哮喘一样，在遗传学上亦属多基因遗传，到目前为止，来自国内外不同种族的关于哮喘与HLAⅡ类分子相关性的研究报告不一，法国Senechal等[20]研究报告特应性哮喘与 HLA-DR7相关。大量资料也提示，咳嗽变异性哮喘可能是遗传易感性个体暴露于环境诱发因素下所产生的病理过程，大气污染、吸烟和呼吸道病毒感染被认为是主要的暴露因素。
2. 2 UACS 引起上气道咳嗽综合症除了变应性鼻炎和慢性鼻窦炎等鼻部疾病外，还常与咽、喉、扁桃体的疾病有关，如变应性或非变应性咽炎、慢性扁桃体炎、喉炎等。鼻黏膜可具有同下呼吸道相似的炎症反应，它的感觉神经末梢含有刺激气道感觉神经、增加咳嗽反射敏感性、产生咳嗽的神经肽和神经递质。UACS可能是明显或潜在的鼻、鼻窦分泌物滴入喉或呼吸道，刺激该处的咳嗽感受器或通过神经反射机制使咳嗽反射敏感化，当发生炎症时，鼻腔分泌物增多，分泌物可倒流入咽喉部刺激局部感受器，引发慢性咳嗽[21]。有一些研究认为[22]，鼻炎、鼻窦炎出现咳嗽是下呼吸道受累的标志，鼻腔分泌物微量吸入气道，刺激支气管咳嗽感受器而引发咳嗽。
2. 3 EB EB的发病机制目前尚不明了，通过对EB气道炎症细胞的分析，目前认为可能是以嗜酸粒细胞浸润为主，其他少量炎症细胞共同参与的炎症过程。EB与哮喘的发病机制类似，而临床表现相差甚远，可能与炎症细胞的密度和活性状态、气道反应水平以及炎症部位不同有关。Brightling 等[23]发现哮喘患者气道平滑肌的肥大细胞浸润数量明显增加，而EB的肥大细胞浸润主要位于黏膜和黏膜下层，认为这可能是导致EB与哮喘不同临床表现的一个重要机制。
2. 4 GERC 涉及微量误吸、食管-支气管反射、食管运动功能失调、植物神经功能失调与气道神经源性炎症等。目前认为食管-支气管反射引起的气道神经源性炎症起着主要作用，气管与食管有共同的胚胎起源(前肠)和神经支配，食管机械感受器Aδ传入纤维，伤害刺激感受器C纤维与气道快适应感受器(RARs)均来自迷走神经的节状神经节和颈神经节，其中RARs 纤维是一种低阈值的机械感受器纤维，对持续超阈值的机械刺激快速适应，是引起咳嗽反射的主要的迷走传入神经亚型，而C纤维和有髓鞘Aδ纤维，是辣椒素敏感纤维，它类似于躯体感觉系统的伤害感受器纤维，它们对机械刺激的阈值高，对化学刺激敏感，可直接或间接引起咳嗽[24]。Morice AH[25]及Patterson RN等[26]研究发现：食管-支气管反射及相关神经肽可能在GERC起重要作用，通过神经反射机制，远端返流即可能诱发咳嗽。当酸返流到远端食道时，刺激食道的感觉神经末梢，通过以下途径引起咳嗽：(1)沿迷走神经传入、传出咳嗽中枢。(2)神经冲动沿迷走神经传出纤维从脑内传到下呼吸道，引起黏液分泌增加或释放神经递质，分泌增加的黏液或释放神经递质从而刺激咳嗽感受器。(3)神经冲动直接传递到气管，刺激咳嗽感受器。
综上所述，慢性咳嗽最常见的病因是CVA、UACS、EB和GERC，通过解剖学诊断程序基本上可以确诊并获得良好的治疗效果，但仍需进一步研究人的咳嗽反射的详细通路和机制、 不同病因和发病机制、呼吸道慢性炎症在咳嗽中的作用，各种病因在一般人群中的发病率等，为进一步诊治慢性咳嗽打下基础。
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