【关键词】 肺曲霉菌病;曲霉菌;咯血
曲霉菌(aspergillas.Asp)又称弗状菌。属于子囊菌纲真正子囊菌亚纲。是美国第3位需要住院的系统性真菌感染。在肾移植受者其发生率为2%，而死亡率高达70%。致人类疾病菌种包括烟曲菌、黄曲菌、土曲菌、黑曲菌等。1965年Rapes等将曲菌属分成18个群132个种和18个变种。人类曲菌病95%以上由烟曲菌引起的。Asp为条件致病菌，引起气道免疫变应性反应，表现为变态反应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)。肺组织是曲霉菌感染的好发器官。肺曲霉菌病是临床上较为少见的一种肺部感染性疾病。当前随着抗生素、激素、抗癌药物的广泛应用和诊断技术的不断提高，肺曲霉菌病的发病率呈增高趋势[1]。从流行病学观点来看，仍是最流行的一种感染。目前，在临床上由于种种原因导致对本病认识不够，以致误诊、漏诊时有发生。本文就肺曲霉菌病与临床相关的几个问题，综述近几年的文献现状和进展，以期待引起临床同仁们的关注。
1 发病率和发病情况
目前，肺曲霉菌病的发病率缺乏准确数据报道。英国一份报告称46例门诊哮喘病人中11%符合ABPA诊断标准，美国报道42例激素依赖性哮喘中有7%具备ABPA的六条主要诊断标准。我国从1949～1988年底陆续报告的呼吸道曲霉菌感染约300多例，然而1972年以前的总数仅47例。 国外有文献报道本病的发生女性略高于男性(1. 3∶1)，诊断时的平均年龄45±13岁，56%患者10岁前有哮喘病史。但国内学者包伟等报道[2]21例病例中发病率女19%、男81%、年龄21～60岁，崔健等报道[3]25例病例中发病率女36%、男64%、年龄20～64岁，卓宋明等报道[1]16例病例中发病率女31. 2%、男68. 8%、年龄25～60岁。本病多发生于青壮年男性。Mccarthy等报道ABPA占肺嗜酸性细胞增多症80%、占伴有哮喘的肺嗜酸性细胞增多症的9%。近年来，由于艾滋病(AIDS)发病率的上升，肺曲霉菌病的发病率有明显增加趋势[4]。曲菌球的发病率目前还不太清楚。英国曾有学者复习60000份胸片符合本病诊断者占0. 01%，Varkey等报道为0. 017%，大体相近。侵入性肺曲霉菌病(IPA)偶尔可以发生于免疫防疫机制健全的患者，但几乎总是继发于免疫受损和骨髓移植的患者。在急性白血病患者本病发生率是淋巴瘤和实体器官移植受者的20倍。
2 发病背景
肺曲霉菌病很少为原发病。绝大多数都是继发于一些慢性肺部疾病和全身性疾病，如肺结核、肺癌、支气管哮喘、支气扩张等。(1)长期使用免疫抑制剂的患者：如器官移植、慢性肾脏疾病以及胶原性疾病等患者，这类患者免疫力受到抑制，易并发此类疾病。(2)重症感染、艾滋病以及长期慢性消耗性疾病患者均为易感人群：重症感染由于使用大剂量超广谱抗生素，或多种抗生素联合应用，均易继发肺曲霉菌感染。也有一些是由于血运供应不好的坏死肺组织的细菌繁殖而导致的[5]。慢性消耗性疾病临床上以肺结核，特别是空洞型肺结核是最常见的基础疾病[6](因肺结核患者长期使用利福平、氨基糖甙类、或不规则抗痨、滥用激素等均有利于曲霉菌的生长)。而空洞内坏死组织的出血、损伤提供曲霉菌更有利的生长环境[7]。肺结核的净化空洞约有25%～30%可由曲霉菌继发入侵形成菌球。支亚丽报道11例肺曲霉菌病中，7例有哮喘病史。Marc A报道[8]几乎所有的ABPA均有哮喘。(3)恶性肿瘤和艾滋病患者：卓宋明等报道[1]肺曲霉菌病继发于肺癌占43. 8%。据北京协和医院尸检资料，深部霉菌病发病率逐年增加，以曲霉菌病最多，患者使用三种以上抗生素占一半以上。艾滋病(AIDS)是一种免疫缺陷性疾病，易发生多种机会性感染。近年来，AIDS患病率有上升的趋势。有文献报道151例AIDS尸检材料中发现6例肺曲霉菌病，占3. 97%。(4)肺曲霉菌病的发生可能存在遗传因素的影响：Marc A报道[8]ABPA的发生有家族倾向。
3 临床特征
许多肺曲霉菌病病人是没有症状的[5]。按临床表现肺曲霉菌病分为曲菌球，变态反应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)和侵入性肺曲霉菌病(IPA)三种类型[9]。肺曲菌球患者无明显全身症状，临床表现没有特异性。咯血被认为是本病最普遍的症状，其发病率在50～90%之间。赵氏报道约占50～85%。包伟等报道[2]21例病例中20例有不同程度的咯血，占95%。支亚丽报道11例病例中8例存在不同程度的咯血或痰中带血，占72%。唐春兰等报道10例病例中有9例咯血，占90%。肺结核空洞内曲菌球发生严重咯血的危险性最大[10]。肺曲霉菌病发生咯血的机制目前不明确，国外资料表明不是肺曲霉菌直接所致[11]。可能为：(1)曲菌球在空洞内活动摩擦具有丰富的血管网壁，血管破裂出血;(2)曲霉菌内毒素和溶蛋白酶引起组织坏死溶解，组织中血管被侵蚀;(3)曲菌周围有丰富的血管网、甚至血管瘤破裂。咯血为肺曲霉菌病较为严重的症状，有时可成为死亡原因。作者曾见过二病例，患者均为青年男性，确诊为肺曲霉菌病。经积极治疗后，病情逐渐恢复，临出院时，突发性大咯血，抢救无效死亡。其它表现主要还有发热、咳嗽、咳痰，由于肺曲霉菌病多继发于其他慢性肺部疾病，所以，其临床表现往往很不典型。肺曲霉菌患者多为中度咳嗽，多为白色粘液痰，合并感染多为黄色粘液脓痰。变态反应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)的典型表现主要有喘息(96%)、咯血(85%)、粘脓痰(80%)、发热(68%)、胸痛(55%)和咳出棕色痰栓(54%)，其中咯血绝大部分是痰血，但略有4%的患者咯血量偏大。个别患者咳出“豆腐渣样物”或棕色痰栓，此种痰液较有诊断意义。体征方面双肺多存在不同程度的哮鸣音、湿性啰音和发热。支亚丽报道11例病例中9例伴有发热，体温波动在37. 2～39. 8℃。极少数ABPA患者可以出现脑侵犯、胸腔渗液等肺外播散。侵入性肺曲霉菌病(IPA)病情严重，典型病例为粒细胞缺乏或接受广谱抗生素和糖皮质激素过程中出现不能解释的发热，胸部症状以干咳、胸痛最为常见。咯血症状虽不常见，但具有提示性诊断价值。
4 诊断特点
由于肺曲霉菌病是少见病，起病隐匿。临床表现缺乏特异性，又易被基础病、原发病症状所掩盖，所以给诊断带来一定困难。易出现漏诊、误诊的现象。其诊断标准单项条款不具有特异性。本病的诊断要结合病史、临床表现、用药史及相关辅助检查，如痰菌培养、X胸片、纤支镜，CT等。X线检查，有人认为是本病的主要诊断方法。提示发现典型的“新月征”者可确诊本病[12]曲菌球的X线表现并非肺曲霉菌病所独有[13]。崔健等报道[3]25例病例中，出现“新月征”典型X表现为16例、占64%。卓宋明等报道[1]16例病例中仅有2例出现“新月征”、占12. 5%。陈中书报道14例病例中有9例出现“新月征”、占64%。痰液涂片检查是确诊肺曲霉菌病的可靠依据。痰中找到菌丝或孢子不一定就是肺曲霉菌病。若多次培养阳性，则有助于诊断。采用支气管肺泡灌洗液涂片[13]或对周围性浸润性病变作穿刺活检均有助于发现病原体。纤支镜的开展，是对本病的诊断提高到新的水平，是确诊本病的最佳方法。卓宋明等报道[1]15例进行纤支镜检查中12例经活检病理确诊。CT断层对肺曲霉菌病的影像多有：(1)串珠样改变;(2)印戒环形改变;(3)念珠状管实变;(4)支气管壁增厚;(5)双轨征;(6)支气管内液平面。外周血嗜酸性细胞多有不同程度的升高。病变多发生于肺的上叶。目前，对过敏性支气管肺曲菌(ABPA)的诊断标准大多主张沿用Rosenbery等制定的标准[14]。对于肺曲霉菌病的诊断，结合近几年的文献，我们认为有以下情况应考虑本病的可能:(1)患有慢性肺部疾病，如肺结核、哮喘、支气管扩张、肺癌等;(2)患者有免疫力下降的情况，如重症感染、使用免疫抑制剂、长期使用激素、接受化放疗等;(3)长期不明原因咯血，一般治疗效果差。尤其咳出咖啡色颗粒状物者;(4)X胸片有典型“新月征”影像，对曲霉菌病极有诊断价值;(5)透视下纤支镜活检、血清沉淀试验、曲霉抗原皮内试验、经皮针吸活检等有诊断意义;(6)血清特异性IgE和IgG抗体升高;(7)外周嗜酸性细胞不同程度增高。
5 治疗方案
曲菌球一般抗真菌药物治疗无效，条件允许应争取及早手术治疗。国外文献报道[8]，ABPA是与哮喘有关对肺曲霉菌高敏感性的一种疾病，治疗方面主张早期发现，早期治疗，以预防对肺的永久性损伤。对曲霉菌病的治疗，目前尚无统一方案[15]。对变态反应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)的治疗，皮质类固醇激素目前依然是治疗的金标准。国内治疗一般依照《系统性疾病和肺》中所制定的方案，使用激素治疗，可使大多数病人症状减轻、肺部阴影消退、降低肺纤维发生率、恢复肺功能。协和医院于1994年治疗36例ABPB患者，未用激素而采用抗真菌制剂均取得满意疗效[16]。肺曲霉菌病的治疗，应注意加强对原发慢性肺部疾病的治疗。有文献报道原发疾病治愈，部分曲霉菌病病例可自然转愈。IPA患者主要采用抗深部霉菌治疗。应给予静脉给药，可选用大扶康、氟康唑、咪康唑等。但皆不能代替两性霉素B[1]，5-氟胞嘧啶和两性霉素B有协同作用，可联合应用。国外支气管动脉栓塞(BAE)已广泛用于肺曲霉菌病并发咯血的治疗，但缺乏长期效果[17]。放射疗法对肺曲霉菌病，甚至对威胁生命的大咯血，都有较好的效果[18]。对局限性、侵袭性、寄生型肺曲霉菌病，尤其是伴有反复难治性咯血者，都主张手术治疗。Grestl早在1947年已成功地对肺曲霉菌病进行手术治疗。1981年Kay等报道肺曲菌球手术治疗优于药物治疗。目前国内大多学者仍沿用Garvey等提出的手术指征[19]:(1)有症状的肺曲霉菌病，病人病情稳定，允许手术者;(2)诊断不明确，不能除外癌和其他可治性疾病者;(3)切除术有助于治疗病人的基础疾病。国内陈中书报道14例手术病例中13均取得良好疗效。Morean等对局限性、侵袭性肺曲霉菌病进行手术治疗，切除病变肺叶，亦取得较好疗效。
6 误诊漏诊分析
目前尽管临床上纤支镜的开展，一些新技术的广泛应用，但漏诊、误诊的情况仍有发生。我们总结了一些临床资料，结合相关文献，认为本病误诊、漏诊的主要原因有:(1)主观上讲，临床医生缺乏对本病的足够重视。由于本病不是常见病，临床医生往往缺乏对本病的考虑。有些甚至非常典型的病例，都出现了误诊、漏诊。(2)本病起病隐匿，临床表现没有特异性。又易被原发病、基础病症状掩盖。(3)CT、X线表现多样性，对其认识不够。(4)痰液易被污染，一次阳性率不高。嗜酸性粒细胞检查、血清沉淀试验缺乏特异性。(5)一些基层医院未开展纤支镜检查。为尽可能的避免对本病的误诊、漏诊，我们应注意的方面:(1)临床医生应加强对本病的重视，除考虑常见病、多发病外，也应考虑本病的可能。(2)患者是否存在免疫力下降的因素，有无慢性肺部疾病。(3)提高对CT、X线的认识水平，注意多方透视。(4)对疑似肺曲霉菌病的患者，应尽早争取行纤支镜检查，反复、多次行痰液培养。
参考文献
[1] 卓宋明，罗白灵.肺曲霉菌病的诊断和治疗[J].中国现代医学杂志，1998，8(7)：31-32.
[2] 包 伟，刘 伟.肺曲霉菌病21例临床分析[J].中国人兽共患病杂志，2000，16(1)：118.
[3] 崔 健，周军庆.肺曲霉菌病25例报告[J].中国外科学杂志，1996，12(34)：12.
[4] Manfredi R，Salfi N，Alampi G，et al.AIDS-related visceral aspergillosis: an underdiagnosed disease during life[J].Mycoses，1998，41(11-12):453-460.
[5] Glimp RA，Bayer AS.Pulmonary aspergilloma:diagnoscic and therapeutic considerations[J].Arch Intern Med 1983;143:303-308.
[6] 林超西.肺曲菌球病八例误诊报告[J].临床误诊误治杂志，1999，12(2)：98.
[7] 张学宪，梁庆正，魏 立，等.肺结核继发曲菌球的诊断和治疗[J].中国医刊，1999，34(5)：34.
[8] Marc A，Judson.M.D.Noninvasive aspergillus pulmonary disease.Seminars in respiratory and critical care medicine[J]，2004;25(2):204.
[9] 陈灝珠.实用内科学[M].第11版. 北京：人民卫生出版社，1584.
[10] Faulkner SL，Verm on R，Brown PP.Ann Thorac Surg，1978，25:389.
[11] Lewis MM，Mortelliti MP，Yeager H Jr，Tsou E.Clinical bronchiectasis complicating pulmonary sarcoidosis: a case series of seven patients.Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2002;19:154-159.
[12] 赵向东.菌球性肺曲菌病的X线表现[J].北京医学，1983，5(2)：96.
[13] 朱淑肌，谭元亮.肺曲菌病的诊断和治疗[J].中华结核和呼吸系统疾病杂志，1980;3(2)：87.
[14] Rosenberg M.Clinical and immunologic criteria for the dianosis of allergic bronchopulmenary aspergillosis[J].Ann Intern Med，1997;86:405.
[15] Stevens DA，Kan VL，Judson MA，et al.Practice guidelines for disease caused by Aspergillus[J].Clin Infect Dis 2000;30:696-709.
[16] 穆魁津，何权瀛.肺部感染[M].北京：医科大学中国协和医科大学联合出版社.1996：414.
[17] Kaplan J，Johns CJ.Mycetomas in pulmonary sarcoidosis.Nonsurgical management[J].J Hopkins Med J 1979;145: 157-161.
[18] Falkson C，Sur R，Pacella J.External beam radiotherapy: a treatment option for massive hemoptysis caused by mycetoma[J].Clin Oncol 2002;14:233-235.
[19] Gavery J，Crastnopol P，Weisz D，et al.The surgical treatment of pulmonary aspergillomas[J].J Thorac Cardiovase Surg，1977;74：542.