【关键词】 心力衰竭;BNP;NT-proBNP
心力衰竭(HF)是一种复杂的临床症状群，是各种心脏病的终末期。其发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿。近10年来，随着对心力衰竭发病机制的逐渐深入，治疗方面效果有显著的提高，大大降低了慢性心衰的致残率和致死率，并减慢了无症状性左室功能障碍向明显心力衰竭进展。然而，心力衰竭患者尤其是早期，尚缺乏简单经济实用的检测手段。有研究表明，脑钠肽(BNP)、N端脑钠肽(NT-proBNP)在心衰早期即可升高，并已成为国际公认的诊断心力衰竭的血浆标志物。现将其在心力衰竭中的应用综述如下。
1 脑钠肽作用于心血管的机制
BNP的生理净效应是降低前负荷和后负荷。BNP通过松弛平滑肌，降低血管紧张度，从而减少后负荷。BNP可诱导液体转移进入细胞间隙，从而减少前负荷[5] 。Tamura等[6]研究表明BNP有抑制成纤维细胞增殖作用，对心室重构起重要作用。另有研究证明BNP可抑制血管平滑肌细胞的增殖和血管内皮表达因子及纤溶酶原激活抑制物，从而可预防血栓形成。BNP通过调节血管渗透性，可扩张冠脉血管，抑制冠脉痉挛，通过中枢神经作用调节水盐电解质平衡。在肾脏直接作用于肾小球和髓质内的集合管从而抑制肾素的释放和醛固酮的分泌[7]，排钠利尿。可以升高出球小动脉压，降低入球小动脉压，增加肾血流量从而提高肾小球滤过率GFR。
BNP通过下列机制影响心血管系统：(1)较强的舒张血管作用，降低周围血管阻力;(2)拮抗RAAS系统;(3)改善心肌重构;(4)促进肾脏排钠利尿。调节BNP的分泌主要机制是左室舒张末期压力(LVEDP)升高时BNP产生增加。当心室压力增加，BNP分泌也增加。BNP通过与靶细胞特异性受体结合，激活鸟苷酸环化酶，促进胞内环磷酸鸟苷合成增加，以第二信使发挥作用。引起BNP释放增多的因素是心室压力增高或心室扩张，心室腔大小是BNP释放的关键因素。有研究表明[8]，血浆BNP水平与左室舒张末压力(LVEDP)呈正相关，与左心室射血分数(LVEF)呈负相关。在心力衰竭早期血浆BNP、NT-proBNP水平增高，而且增高的幅度与其严重程度呈正相关。
2 脑钠肽与心力衰竭
2. 1 BNP、NT-proBNP检测与充血性心力衰竭的诊断 血浆BNP、NT-proBNP水平对急慢性充血性心力衰竭的诊断都具有显著意义，Steg[9]等对有急性呼吸困难症状的患者进行超声心动图和血浆BNP水平检测，发现充血性心力衰竭患者较非心力衰竭患者年龄偏大(68.5岁对比61.6岁)，射血分数偏低(39.5%对比56.1%)，血浆BNP水平明显更高(683对比129)pg/ml。在诊断心力衰竭方面，BNP的ROC曲线下面积显著高于EF(0.89对比0.78)。诊断心力衰竭BNP≥100pg/ml的敏感性为89%，特异性为73% 。EF≤50%的敏感性为70%，特异性为77%。两者单独使用的确诊率为67%和55%，联合使用后可提高为82%，若同时考虑临床症状、ECG和胸片情况可提高到97. 3%。Bettencourt等[10] 研究结果显示，BNP浓度测定对于舒张性心力衰竭的诊断确有一定的应用价值，在心脏舒张功能不全缺乏合适诊断标准的情况下，检测血浆脑钠肽水平将有助于心脏舒张功能不全的诊断。但是由于它对收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭两者无鉴别意义，只有在排除了收缩性心力衰竭的基础上，BNP浓度的升高对舒张性HF才有一定的诊断价值，故BNP应与超声心动图等其他检查手段结合起来应用。McDonagh等[11] 荟萃分析了三个欧洲流行病学的大样本研究，在3 051个研究对象(平均年龄25～89岁)中，分别10%(305)、3.1%(94)有左室功能不全(LVD)和心力衰竭，NT-proBNP在正常、LVD、心力衰竭分别为20、173、269. 6pg/mL(P&<0. 001)，NT-proBNP在诊断心力衰竭、左室受试者工作曲线(ROC)下面积(AUC)分别是0. 85、0. 69;经多元回归分析年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病等因素，NT-proBNP是心力衰竭独立的预测因子(OR 2. 6，P&<0. 0001);应用年龄、性别校正，95%切点作为NT-proBNP异常，其诊断心力衰竭的敏感度、特异度为75% 、79%，阳性、阴性预测值分别是10% 和99% 。Zaphiriou等 比较了BNP和NT-proBNP对心力衰竭的诊断价值，尽管BNP和NT-proBNP两者在ROC曲线的AUC是0. 84和0. 85，基本相同，但NT-proBNP的敏感度(0. 98 VS 0. 79)、阴性预测值比BNP(0. 97 VS 0. 87)高，经多参数回归分析表明：BNP和NT-proBNP相比不能提供独立的心力衰竭诊断信息，即排除心力衰竭的诊断价值比NT-proBNP低。Gustasson等[12]对367例怀疑心力衰竭的病人进行NT-proBNP测定和心脏超声检查，结果表明：在LVEF≤40% 、≤30% 病人NT-proBNP的ROC的AUC分别为0. 87和0. 93，以125pg/ml(&<75y)为切点在LVEF≤40%病人其诊断敏感度、特异度为97% 、46%，阳性、阴性预测值分别是15%、99%，LVEF≤30% 病人其诊断敏感度、特异度为100% 、56%，阳性、阴性预测值分别是7% 、100%，以450pg/mL(&>75y)为切点并不提高诊断率，也就是说NT-proBNP&<125pg/ml能有效地排除心力衰竭。以上多中心大样本应用NT-proBNP诊断心力衰竭的研究表明：NT-proBNP诊断心力衰竭的准确性在于它的高阴性预测值从而使其能很好的排除心力衰竭，提高了其对心力衰竭的诊断率。NT-proBNP对舒张性心力衰竭的诊断价值研究报道不多，Mikkelsen等[13] 研究了150例中度心力衰竭病人，通过二维超声组织多普勒检查(TDI)将上述病人分为左室收缩功能不全(LVSD)22例、舒张性心力衰竭58例及正常7O例共三组，结果前两组的NT-proBNP的水平分为2 285pg/ml和199pg/ml，均比正常组(55pg/m1)高(P&<0. 0001)。Tischope等[14]研究了68例单纯舒张性心力衰竭(IDHF)病人，并与50例正常左室功能作一对照，NT-proBNP平均水平在IDHF(189.54pg/m1)中比对照高(51.89pg/ml，P&<0.001)，并随舒张功能不全程度的加重而升高;NT-proBNP的ROC曲线下的AUC是0. 83，与左室舒张末压(0. 84)和TDI(0. 81)一致;NT-proBNP与有创的左室充盈压强相关，阴性预测值为94%，多参数回归分析NT-proBNP能独立预测IDHF。2009年 3月ACCF/AHA在JAMA和Circulation杂志上发表了更新版的 《2009成人心力衰竭诊治指南》更强调了BNP和NT-proBNP的价值[15]，推荐用于呼吸困难而尚未确定心源性的患者，最后的诊断需结合所有临床资料而非仅凭此单项指标(I-A)。在病情危急临床心衰诊断不清患者的诊断及其危险分层中BNP和NT-proBNP均有价值(Ⅱa -A)。
2. 2 BNP、NT-proBNP在HF预后评估及危险分层中的应用
由于血浆BNP、NT-proBNP水平与左室舒张末期压力呈正相关，而后者是导致HF症状如呼吸困难、水肿等的主要病理生理变化，因此BNP、NT-proBNP水平与纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级密切相关，虽然NYHA心功能分级可反应HF的严重程度，但其主观性强，干扰因素较多，特别是对于有活动障碍的患者无法进行心功能评估，因此BNP作为一客观指标在HF的预后评估及危险分层中具有重要作用。一项前瞻性研究“应用B型利钠肽对老年失代偿性心力衰竭患者出院时危险分层的最优化选择”，该研究作者发现患者入院时BNP的中位数是1057 pg/ml，至出院时BNP平均变化是-42%。出院前BNP水平(最佳阈值&>360 pg/ml，危险比[HR]3. 35 [1. 94～5. 75])和院内BNP变化值(最佳阈值-50%，HR 2. 52 [1. 59～4. 01])均能独立预测心脏性死亡率和HF再住院率。出院前BNP≥360 pg/ml且住院期间BNP降幅≥50%的患者事件发生率最高(校正潜在混杂因子后，与出院前BNP&<360 pg/ml且住院期间BNP降幅&<50%的患者相比HR，5. 97 [2. 98～11. 94])。其余患者为中危(HR 3. 13 [1. 44～6. 77])。近年来研究表明NT-proBNP水平的检测，能够客观精确地反映心力衰竭患者的严重程度，并与NYHA心功能分级、左室射血分数(LVEF)、A～D分期三者具有良好的相关性[16]。无HF者BNP&<8O ng/ L，心功能I级患者BNP 95～ 221 ng/L，心功能Ⅱ级患者BNP 221～459 ng/L，心功能Ⅲ级患者BNP 459～1 006 ng/L，心功能Ⅳ级患者BNP&>1 006 ng/L。血浆BNP水平则有较强的预测作用，血浆BNP水平与HF患者活动能力有相关性，是心功能恶化的强预测因子。Harrison等[17]研究结果表明，患者BNP水平高，则HF预后差。Berger等[18]对452例心力衰竭患者(EF&<35%)随访3年发现，对数BNP水平是心力衰竭猝死的唯一独立预测因子，对数BNP&<2.11(130 pg/ml)患者的存活率明显高于对数BNP&>2.11的患者。血浆BNP水平升高为心脏性死亡或再次人院的独立危险因素，BNP每升高10 pg/ml，心脏病死亡危险将增加4%。因此采用BNP检测对HF患者进行危险度分层，并可作为植入ICD的辅助参考指标。血浆BNP水平与急性心肌梗死后左室功能障碍程度呈正相关，BNP对于急性心肌梗死后左室功能、1个月内死亡发生是一项独立的预测因素，在识别进行性左室扩张，HF和死亡方面上可能优于心脏超声诊断。Duckelmann等[19]对253例CHF病人随访，NT-proBNP&>2512 pg/ml的病人在随访6个月、12个月以及结束时的失代偿、主要不良心脏事件、死亡等复合终点发生比NT-proBNP&<1534 pg/ml的病人有明显的风险比;NT-proBNP可用于CHF病人的心血管危险分层
2. 3 BNP、NT-proBNP对HF治疗的判断 BNP在HF治疗中可用于对药物的选择及疗效监测。BNP可以用来指导利尿剂和血管扩张剂的应用，有可能代替Swan-Gans漂浮导管测定肺毛细血管楔压来指导调整血管扩张药物的剂量，若患者BNP很高，治疗无效，则可采取其他的治疗措施，如心脏移植、植入心室辅助装置和埋藏式心脏复律除颤器。Cheng等[20] 报告因HF住院的患者，在治疗期间BNP浓度的变化是死亡和早期再住院的强力预测因素。住院期间BNP水平下降者，出院30 d内再住院率低;出院后30 d内再住院及死亡的患者，尽管出院时症状已有明显改善，但BNP水平却没有明显下降，缺血性HF的患者用卡维地洛，对血浆去甲肾上腺素不升高而BNP升高的患者可能疗效最好，获益最大，明显降低了病死率及再住院率，提示BNP可作为选择、受体阻滞剂治疗HF的一项指标。根据BNP浓度变化来指导心力衰竭患者的治疗，评价治疗效果，及时调整治疗方案，这对减少再住院、病死率有重要意义。PRIMA试验荷兰研究者在PRIMA试验中探索NT-proBNP指导的心力衰竭个体化治疗是否可能较常规临床判断更有效降低死亡率和并发症。 入组的患者入院时均有心力衰竭症状和NT-pro-BNP升高(&>1700 pg/ml)。 NT-proBNP指导组174例患者，常规临床判断组171例患者。NT-proBNP组在急性心力衰竭治疗两组后根据最低的NT-proBNP决定治疗目标。 中位随访时间702天，院外存活天数NT-pro-BNP组为685天，常规临床判断组为664天。总死亡率NT-pro-BNP组为26. 5%(46/174)，常规临床判断组为33. 3%(57/171)。 使用NT-proBNP指导治疗导致更经常开始或增加心力衰竭的药物治疗。持续保持NT-proBNP在其目标水平的患者远期预后较好。
3 展 望
虽然BNP、NT-proBNP很多作用及其机制已经很清楚，但是对于BNP、NT-proBNP的临床应用还有很多不明确的地方。BNP、NT-proBNP并不是特异性的诊断工具，不是一个独立的检查，需要注意的是：BNP、NT-proBNP水平在肺心病右心衰和急性肺栓塞时可明显升高;在终末期肾病，可能由于肾清除机制障碍亦会升高;由于二尖瓣返流引起的急性肺水肿和心衰可出现假阴性;NYHA一级的病人心脏射血分数低而BNP、NT-proBNP可能正常。所以医生仍需要参考病史、体征和其他实验室检查来综合判断。此外，由于实验室条件不同，采取的测定方法和研究方法不尽相同，所测得的正常值均有差异，还需要制定统一的严格检测、诊断及预后标准。总之，随着研究的深入，血浆BNP、NT-proBNP浓度测定很可能作为评估心功能，应用于心力衰竭的诊断、预后和判断等的一项重要补充，成为一项简便易行的常规检查，从而使它成为一种新的心脏标志物。血浆BNP受循环血液动力学的影响很大，但是心力衰竭患者的临床症状并不因BNP水平的升高而消除;重组BNP的效果是否在本质与内源性的BNP有差异?一项研究发现，经大量质普法检测急性失代偿心力衰竭患者血液循环中的BNP与内源性BNP的分子结构略有差异，提示心力衰竭患者血浆BNP活性下降或是已经失活 。目前正在研究的重组人脑钠肽rhBNP(奈西立肽)应用于急性心肌梗死后ADHF，奈西利肽可以改善ADHF患者的血流动力学和呼吸困难的程度，降低因心衰恶化的再住院率，并优于硝酸甘油、正性肌力药为了更明确BNP在临床，尤其是对心血管疾病的检测和治疗作用，还需要更多的试验与研究，从而发挥BNP更多的应用空间和应用价值。
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