【关键词】 脑膜瘤;瘤周水肿;机制
脑膜瘤是常见的颅内实体肿瘤，瘤周水肿(p elltumond brain edema，PTBE)是脑膜瘤常见的并发症，其发生几率约为50%～92%[1]。 PTBE加重了瘤体占位效应，破坏了血脑屏障及局部脑组织结构，并引起持久弥散性颅内压增高，使脑膜瘤患者术后治疗时间延长，因此PTBE的存在及程度可直接影响患者病程进展的速度、临床症状及预后。然而，脑膜瘤瘤周水肿(MPE)发生的确切机制仍不十分清楚[2]，本文对MPE的发生机制及影响因素的研究进展作一综述。
1 理化因素对MPE的重要作用
1. 1 软膜血供在MPE中的重要作用 目前一般认为MPE为血管源性水肿，Ide等[3]发现PTBE的发生与肿瘤和其周围组织的粘着有关，只有当颅内血管穿通蛛网膜或肿瘤组织浸润蛛网膜并伴有血管通透性增强时，肿瘤组织产生的致水肿的大分子物质才能通过毛细血管内皮细胞裂开的连接点或通道进入肿瘤间质，如果软膜和蛛网膜的连续性也受到破坏，致水肿的大分子物质进入脑组织，引发PTBE。
Bitzer等[4]对74例颅内脑膜瘤进行回顾性研究，结果发现水肿指数EI(EI即肿瘤体积与水肿体积之和除以肿瘤体积，为量化水肿程度的一种指标)与软膜血供等级显著相关，软膜血供与PTBE的符合率高达96%。诸多相关研究也发现伴有瘤周水肿的脑膜瘤血管穿过脑组织与肿瘤界面发生率高。并且，软膜血供与VEGF/VPR、PAF等多种蛋白因子相关。Yoshioka等[5]通过对73例脑膜瘤的回顾性研究发现：软膜血供存在时EI明显增高，VEGF表达显著;相反，无软膜血供时几乎没有PTBE，也基本没有VEGF表达。这提示软膜血供成为VEGF形成PTBE的条件。
1. 2 脑组织与肿瘤之间的界面变化对瘤周水肿的影响 肿瘤界面和瘤周水肿是临床处理脑膜瘤的两个关键因素。目前，大多数作者认为，瘤-脑界面的连接血管结构疏松致使血-脑屏障破坏导致了瘤周水肿。Bitzer等[6]在1999年用优化倒置恢复序列的方法前瞻性研究脑组织与肿瘤之间的界面(brain-tumor interface，BTI)的肉眼变化与瘤周水肿形成关系。通过静脉注射0. 2mmol Gd-DTPA/Kg后获取层厚为2mm 的轴位和冠状位图象，信号改变的皮层距离和消失的蛛网膜下腔(SAS)在BTI处测得，并与软膜肿瘤微环境有关(用皮层指数和SAS指数表示);术中将BTI划分为4种等级：0级SAS完全存在;1级SAS部分消失;2级肿瘤与脑白质直接接触;3级肿瘤浸润人脑组织。结果显示伴有PTBE的与没有PTBE的脑膜瘤相比SAS指数(0.47比0. 07)和皮层指数(0. 45比0)均大为提高;术中发现95%伴有水肿的脑膜瘤显示SAS消失，上述研究结果也提示在BTI处蛛网膜粘连及蛛网膜下腔消失促进了脑膜瘤PTBE的发生。近来有研究报道[7]，脑膜瘤细胞(尤其是恶性脑膜瘤细胞)可能通过分泌基质金属蛋白酶-9 (MMP- 9)，直接或间接降解细胞外基质(extracellular matrix，ECM)和脑毛细血管基底膜(basement membrane，BM)促使肿瘤血管化程度增加，同时破坏瘤-脑界面的血-脑屏障，从而导致脑膜瘤向脑组织的侵袭和加重脑水肿。
1. 3 水动力学过程促进脑膜瘤瘤周水肿的发生 目前水流动力学理论认为脑膜瘤血管渗透性增加导致血管内血清和蛋白成分渗漏到肿瘤细胞间隙，在出现肿瘤-脑交通和正压力梯度情况下，液体随之进入到瘤周脑组织而引发PTBE。Bitzer等[8]在2000年通过总结20例脑膜瘤中l7例注入对比剂3. 5h及6. 5h后水肿区有所增强，水肿愈重(水肿区容积越大)，对比剂扩散距离越远(距离肿瘤边缘距离)，并认为对比剂从肿瘤细胞外间隙向瘤周间质扩散仅见于较明显瘤周水肿的脑膜瘤，这提示水动力学的改变对脑膜瘤瘤周水肿的发生起重要作用。
2 蛋白因子在PTBE形成过程中的作用
2. 1 VEGF/VPF VEGF/VPF是一种内皮细胞选择性糖基化多肽分泌因子。血管内皮细胞因子(Vascular endotheliaI growth factor，VEGF)是于1989年从正常牛垂体滤泡细胞中分离出一种对体外培养的内皮细胞具有选择性促分裂作用的的分泌性糖蛋白，分子量40～45 KD;血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)，是于1983年发现的分子量为34～42KD的活性肝素结合蛋白，并且还具有促进腹水聚集的作用;由于正常垂体中的VEGF与肿瘤源性的VPF编码基因及氨基酸结构相似，同属血小板趋化因子(PDGF)家族，故合称为VEGF/VPF。目前认为VEGF是最重要的血管生长因子之一，也是内皮细胞特异的强效有丝分裂原。众所周知，肿瘤生长依赖于血管形成，有研究发现如果没有新生血管网的长入，原发肿瘤直径不会超过2～3mm。脑膜瘤特征之一是有增生丰富的异常血管，内皮细胞的增生和肿瘤的血管形成是脑膜瘤形成的重要因素之一。生理状态下，VEGF具有促进血管生成和增加血管通透性的双重作用，这也促使人们将VEGF与PTBE联系起来[9]，脑膜瘤细胞中有高水平VEGFmRNA表达已经被证实，VEGF/VPF与脑膜瘤的形成、生长及内皮细胞的增殖、血管通透性增加、PTBE的形成均有关。VEGF/VPF增加血管通透性的作用比组胺强50000倍，这种作用在血管源性脑水肿形成过程中有重要意义。
Goldman等[10]采用免疫组化方法对37例脑膜瘤标本中VEGF的表达水平进行检测，MRI精确估计瘤周水肿带的大小。其水肿率和VEGF表达水平间的相关0. 6078(r=0. 78，P= 0. 0001)，表明脑肿瘤相关的脑水肿也许是脑膜瘤细胞局部产生VEGF的结果。有研究发现[11]，肿瘤周围正常组织并不能产生VEGF，而肿瘤周围正常组织中的VEGF蛋白表达水平却与EI有很高的相关性，这可以说明大分子的VEGF被隐藏于肿瘤组织内，只有当VEGF进入肿瘤周围正常组织才诱发PTBE 。同时，脑膜瘤作为一种颅内脑外实质性肿瘤，推测VEGF/VPF引起PTBE的机制为：VEGF/VPF由脑膜瘤内皮细胞产生，通过破坏的蛛网膜、软膜进入脑实质，按旁分泌机制刺激血管内皮细胞增生，增加血管通透性.破坏正常脑组织血脑屏障，加之肿瘤新生的毛细血管缺乏完善的血脑屏障，从而导致血浆渗漏引起PTBE。
2. 2 PAF 脑膜瘤中白细胞(如中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等)浸润也与PTBE的形成和发展有关。PAF作为炎症介质，可趋化炎症细胞，增强血管通透性，在PTBE形成中起重要作用。Hirashima等[12]研究发现PAF与PTBE的EI显著相关(r=0. 893.P&<0. 001)。通过免疫组化证明PAF定位于肿瘤间质，从而认为在PTBE形成过程中来自浸润白细胞的PAF比肿瘤细胞自身释放的PAF起更重要的作用。Park等[13]通过逆转录多聚酶链反应( RT-PCR)和免疫组织化学染色法对36例良性脑膜瘤进行了回顾性研究，结果显示水肿组(EI&>0. 2)的IL-6mRNA蛋白表达水平是无水肿组(EI&<0. 2;P= 0. 011)的7. 72倍，IL-6蛋白在肿瘤细胞的胞浆中被集中发现，以上结果表明IL-6与MPE的形成有一定的关系。
2. 3 类固醇激素受体 脑膜瘤患者大多数为女性，在女性月经期、黄体期和妊娠期，原生长缓慢的脑膜瘤常增长加速，分娩后症状改善，女性绝经期后脑膜瘤发生的危险度明显下降。Gruber T等[14]报道了一例因子宫内膜肉瘤行子宫全切加双侧卵巢切除术后长期服用醋酸甲地孕酮治疗而发生多发脑膜瘤的患者。以上资料均提示脑膜瘤的发生、发展与类固醇激素有关。目前一般认为脑膜瘤是激素依赖性肿瘤。Donnel(1979)首次报道脑膜瘤中雌激素受体(ER)阳性，Poisson(1980)也发现了脑膜瘤中存在孕激素受体(PR)。多数研究表明，PR在脑膜瘤中的表达阳性率较高，约52%～89%，国外有研究报告阳性率达100%，其绝大多数表达位于瘤细胞核，而ER在脑膜瘤中表达低下，约在0%～33%之间。AR在脑膜瘤中的阳性表达约40%～70%左右。相关研究也已经表明雄激素和孕激素对脑膜瘤细胞生长、分化等具有重要作用。有研究发现[15]，雄激素受体(AR)表达主要定位于肿瘤细胞核，少数肿瘤细胞浆、血管内皮细胞和平滑肌细胞也可见AR表达，其中部分血管内皮细胞表达AR，可提示血AR可通过介导调节某些血管生成因子的表达，参与肿瘤的血管生成。相关分析也发现类固醇受体与瘤周水肿存在正相关，并推测孕激素分泌的一些物质如前列腺素、生物胺等可能与形成瘤周水肿有关。
3 MPE形成的其它相关因素
3. 1 肿瘤部位 脑膜瘤起源于蛛网膜内皮细胞，多分布富于蛛网膜颗粒或蛛网膜绒毛处以大脑凸面、矢状窦旁、蝶骨翼、大脑镰、前颅窝等部位较多见，但生长部位对PTBE的影响各家说法不一。近年来大量研究报道[16]，不同部位脑膜瘤PTBE发生率及水肿程度存在明显差别。前中颅窝脑膜瘤易伴发PTBE，前中颅窝脑膜瘤生长过程中由于受周围颅骨结构影响，即使很小的脑膜瘤都会压迫邻近脑组织，而且大部分前中颅窝脑膜瘤一般呈浸润性生长，这与脑组织受压理论的PTBE发生机制相符。小脑幕脑膜瘤和后颅窝脑膜瘤瘤周水肿较轻，推测可能与后颅窝脑池空间大、出现症状早和脑白质相对较少有关。分布于上述常见部位的脑膜瘤周围都有重要的脑回流静脉或静脉窦，出现PTBE可能与肿瘤对引流静脉的机械性压迫，影响脑组织的静脉回流有关。
3. 2 肿瘤大小 脑膜瘤体积与PTBE发生率、水肿程度的关系尚未完全阐明，有研究认为[17]，PTBE与瘤体大小有关，而另一些研究结果报道[18]PTBE的存在与否及程度与瘤体大小无关或相关性差。 有研究结果显示[19]，脑膜瘤体积&<80cm3时肿瘤体积增加与PTBE的发生率增高相关;而当肿瘤体积&>80cm3时，肿瘤体积对PTBE的发生率不存在明显影响;但当瘤体增加到一定程度时，由于颅腔解剖结构及脑组织量的限制使PTBE的发生率不会继续无限制增大。
3. 3 肿瘤形态 临床上发现瘤周无水肿或轻度水肿的脑膜瘤形态多为圆形或卵圆形，边缘光滑，而分叶状脑膜瘤易伴严重水肿，前者常提示生长缓慢，为非浸润性生长，而后者生长迅速，多为浸润性生长。而另一些学者则认为，MPE与肿瘤的体积的大小、部位无明显相关性，与脑膜瘤和脑实质界面有明显相关，即脑皮质的破坏是瘤周水肿的主要因素。
3. 4 肿瘤病理类型 对于脑膜瘤病理类型与PTBE形成关系的研究未见一致性的结果。有研究报道PTBE的形成及程度与脑膜瘤病理类型不存在显著相关性，然而也有研究发现PTBE与脑膜瘤的病理级别有关。临床上发现血管型、内皮型和非典型型脑膜瘤比其它类型脑膜瘤EI值高，其中血管型脑膜瘤最高，推测可能与VEGF的分泌较丰富有关，非典型型脑膜瘤瘤周水肿的形成可能与肿瘤生长快，向周围脑组织浸润性生长有关。几乎所有的恶性脑膜瘤均伴有中度或重度脑水肿，提示MPE与其生物学特征两者间存在密切联系，水肿程度越重，脑组织浸润越多，瘤体恶性可能性越大。Mantle等[20]研究发现PTBE与脑膜瘤脑浸润的机会呈直线相关(r=0. 96)，水肿每增加1CM，脑浸润机会约增加20%(rs=1，P&<0. 0001)。
4 展 望
总之，MPE的产生十分复杂并且与多种因素有关，MPE的形成是各种因素之间相互联系，相互调控，综合作用的结果。以上所述的因素或观点并不能完全阐明MPE形成的过程，MPE的发生机制还有待我们进一步深入研究。可以相信，随着分子生物学、免疫组织化学等诸多研究手段的进一步发展，人们对MPE的形成及发展机制将会有更深入的认识。
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