作者：南勇，张爱梅，赵景新，张立，周新阁
【摘要】 目的 探讨手术治疗膀胱癌患者预后的相关因素。方法 回顾性分析115例手术治疗膀胱癌患者的临床资料，随访1-5年，采用Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析，Kaplan-Meire法比较不同组别间的生存情况，Log Rank检验。结果 单因素分析显示：膀胱癌预后与肿瘤大小(OR=1.923，P=0.045)，病理分级(OR=0.2.252，P=0.001)、肿瘤分期(OR=2.010，P=0.002)、手术方式(OR=2.230，P=0.001)、术后膀胱灌注(OR=0.407，P=0.020)、盆腔淋巴结状态(OR=3.522，P=0.001)，浸润程度(OR=2.549，P=0.015)相关;多因素分析显示：术后膀胱灌注、病理分级、肿瘤分期、盆腔淋巴结状态，浸润程度进入Cox回归模型。结论 膀胱癌预后与多因素有关，术后膀胱灌注是保护因素，病理分级低、肿瘤分期高、有膀胱周围淋巴结转移和浸润性者5年生存率显著降低。对浸润性和伴有膀胱周围淋巴结转移者宜行根治性全膀胱切除术，以延长生存期，术后膀胱灌注可望改善预后。
【关键词】 膀胱肿瘤;危险因素;Cox回归分析;预后
影响膀胱癌患者长期生存的因素复杂，单因素往往难以预测。患者的生存情况和预后相关因素各临床报道结果存在明显差异。我们应用Cox比例风险回归模型分析115例膀胱癌患者术后生存的影响因素，以期能有针对性地进行早期干预，延长生存时间。
1 资料与方法
1.1 资料来源 本资料为1998年1月1日～2006年4月30日我院手术治疗的膀胱癌患者115例，术后病理诊断证实，排除肿瘤远处转移者。
1.2 确定研究变量 首先检索中国知网(CNKI)数字核心期刊，初步选影响生存的若干个危险因素，进一步检索Medline中文献，筛选出对预后影响的可能危险因素，最终确定的自变量包括：性别、年龄、肿瘤大小、膀胱癌、病理分级、肿瘤分期、手术方式、术后膀胱灌注、术后辅助放化疗、病灶数量、盆腔淋巴结状态，浸润程度，结局变量为患者是否死亡。
1.3 资料收集 通过查阅病案记录，对一般资料、手术方式、术中所见、病理报告、术后治疗情况等进行统计，组织学分级按WHO分级法进行分级。病理分期按1987年国际抗癌协会TNM分期法[1]。有否患心、脑、肺、肝、肾等严重疾病，随访1-5年，生存时间按月计算，以手术日至末次随访所获得的截尾时间为准，随访截止2009年3月30日。
1.4 统计处理 将纳入分析的变量数量化，录入Excel电子表格建立数据库，先用单因素Cox回归模型进行分析，再将单因素分析有联系的指标一起带入多因素Cox回归模型分析，求得各变量回归系数，P值，OR估计值及其95%可信区间。基于比例风险假定，计算5年生存率，并用Kaplan-Meier法绘制独立相关因素每个个体的期望(理论)生存曲线。采用Log-rank检验，SPSS16.0统计软件包进行计算。
2 结 果
2.1 一般资料 本组115例，男性88例，女性27例;年龄28～87岁，中位年龄63岁;病理分级：G1级35例、G2级28例、G3级52级例;病理分期：Ta-Tl期26例，T2期34例，T3期25例，T4期30例;病理类型：移行上皮癌86例，腺癌l5例，磷癌l4例;伴高血压病68例，冠心病33例;手术方式，经尿道电切术(TURBT)57例，膀胱部分切除术32例，根治性膀胱全切除术26例;术后辅助放化疗81例;术后膀胱灌注84例。
2.2 随访资料 以电话、登门随访1～5年，27例因膀胱癌复发远处转移死亡，6例因其他疾病死亡，失访13例，研究结束、其他原因死亡和失访者作为结尾数据处理。
2.3 单因素分析 膀胱癌预后与肿瘤大小、病理分级、肿瘤分期、手术方式、术后膀胱灌注、盆腔淋巴结状态，浸润程度相关性有统计学意义;性别、年龄、组织类型、术后辅助放化疗和病灶数量的相关性无统计学差异，见表1。表1 115例膀胱癌预后的单因Cox比例风险分析续表1
2.4 多因素Cox比例风险分析 以单因素分析中有意义的因素为自变量(手术方式设置为哑变量)，病人的结局为应变量，满足条件逐步前进法回归，术后膀胱灌注、病理分级、肿瘤分期、盆腔淋巴结状态，浸润程度进入回归模型，其中术后膀胱灌注是保护因素，见表2。各独立因素的估计生存曲线和生存率见图1、2、3、4、5。表2 膀胱癌预后Cox比例风险模型
3 讨 论
大量研究发现初诊时肿瘤的临床分期、病理分级、大小、数目、手术方式、术后辅助放化疗、术后膀胱灌注、盆腔淋巴结状态、输血[2]、术后复发[3]、新辅助化疗[4]等因素与膀胱癌的预后有关。
本组资料显示Ta-T1、T2和T3期患者术后5年生存率分别是84.8%、63.1%和49.9%(P=0.006)，膀胱癌的预后与其临床分期密切相关，临床分期越高，预后愈差。由此可见，对膀胱癌患者早发现、早诊断和早治疗对于改善膀胱癌术后预后是非常重要的。在多因素分析中浅表性和浸润性膀胱癌患者5年生存率分别是58.9%和82.0%，OR=2.459(P=0.012)，提示在校正了其他因素之后，浸润性膀胱癌生存风险是浅表性膀胱癌患者的2.459倍，原因是浸润越深，肿瘤范围越广，手术切除时易导致残留，术后辅助治疗的药物也不易在深层达到有效作用浓度。术后辅以膀胱内灌注卡介苗治疗是一个合理的选择[5]，局部灌注可以减少机体正常组织吸收，降低全身用药的毒副作用，从而起到延长生存期的效果。很多文献资料也说明与手术相结合的腔内联合灌注治疗是膀胱癌腔内治疗的发展方向。本资料显示术后灌注者的OR=0.440，即术后膀胱灌注对于患者的长期生存是一个保护因子。曾福华等[6]研究结果显示G2肿瘤的复发风险为G1的2.2倍，G3肿瘤的复发风险为G1肿瘤的5.35倍，本组显示：病理分级的OR值为1.883，随着病理分级增高，5年生存率依次降低，支持相关文献研究结果。牛海涛等[7]的一项回顾分析显示：膀胱癌合并淋巴结转移者的相对危险度是2.142(P=0.048)，其5年生存率为0，而无淋巴结转移者5年生存率为90.6%，本组淋巴结转移者的相对危险度为1.955(P=0.008)，进一步证实盆腔淋巴结转移是影响预后独立因素的结论。
单因素分析时手术方式与预后相关，多因素分析时确未能进入回归模型，手术方式对预后的影响可能是一种假象，即手术本身不影响预后，而是不同术式中患者浸润程度、临床分期、盆腔淋巴结状态的构成比不同，我们进一步分析显示TURBP者多为临床分期低、浅表癌、无盆腔淋巴结转移者，而根治性膀胱切除术中多是临床分期高，浸润性癌或有盆腔淋巴结转移者。单因素分析中直径大于3 cm的肿瘤预后多为不良，多因素分析中肿瘤直径无统计意义，可能是肿瘤大小与其他因素为同一主成分，如肿瘤越大，其浸润程度可能越高，临床分期越高[8]，多因素分析中未能入选也在情理之中。当然，影响膀胱癌患者长期存活的因素很多，Cox模型中的因素只是统计学上的相关因素，不一定与生存有确定的因果关系，而未被选入模型的因素不一定是无关因素。随着医学研究的深入，许多肿瘤标准物也应纳入回归模型分析，如Livin[9-10]、p16基因和p21基因表达[11]、Bmi-1蛋白的表达[12]、胱癌细胞凋亡指数[13]等均对预后产生影响。本研究的回归模型是否为最优解，尚需进一步探讨。
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