【关键词】 肿瘤;中药;血管能抑素;生物学效应;综述
血管生成与肿瘤的生长、侵袭和转移密切相关。抗肿瘤血管生成主要针对已经启动的新生血管，以肿瘤血管内皮细胞为靶点，具有特异性高、不易产生抗药性等优点。迄今已发现了多种内源性血管生成抑制因子，其中一些已进入了临床试验阶段。血管能抑素是继血管生成抑制素、内皮抑素之后新发现的一种来源于Ⅳ型胶原α2链非胶原(NC1)区新的血管生成和肿瘤生长抑制因子，具有较强的抑制血管内皮细胞增殖和迁移、诱导内皮细胞凋亡、抑制肿瘤的作用[1]。中药在肿瘤防治领域中有其独特的功效，从中寻找新型抗肿瘤血管生成药物已成为抗肿瘤血管生成研究的另一突破口。利用血管能抑素联合传统中药发挥协同作用，在未来肿瘤的治疗中有着广阔的应用前景。笔者现就两者生物学效应、作用机制以及在肿瘤治疗中的应用现状进行综述。
1 血管能抑素对肿瘤血管生成的影响
Kamphaus等[1]发现，血管能抑素可呈剂量依赖性抑制体外培养的牛肺动脉内皮细胞和人脐静脉内皮细胞的增生，并能特异性诱导内皮细胞凋亡。He等[2]研究显示，大肠杆菌中表达血管能抑素的N末端基因片断在鸡胚绒毛尿膜囊实验中能抑制鸡胚新生血管生成。血管能抑素作用机理十分复杂，涉及以下几个方面：①通过抑制蛋白激酶B(Akt)和粘着斑激酶(FAK)的磷酸化，抑制纳巴霉素哺乳动物靶子(mTOR)及其下游的靶位4E2BP1和p70s6k，来抑制FAK/磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信号通路，诱导procaspase-9的激活，下调胞内抗凋亡蛋白的水平[3]。②作用于内皮细胞，抑制PI3K/Akt信号，介导FasL的表达，从而激活FasL/Fas信号通路，通过活化caspase-8诱导细胞凋亡，降低胞内抗凋亡蛋白水平[3]。③分别与内皮细胞表面的αvβ3和αvβ5整合素结合，引发信号转导，诱导细胞凋亡[4]。
迄今，在动物实验中应用血管能抑素通过抑制血管生成、阻断肿瘤生长的营养供应可抑制多种肿瘤细胞的生长和转移[5-6]。鉴于血管能抑素等血管生成抑制因子“诱导休眠”的治疗肿瘤方式，将其与传统化疗、放疗等联合应用，发挥协同作用，是抗血管生成治疗未来的主要发展趋向。何氏等[7]在鼠的异体移植肿瘤模型上，观察到血管能抑素联合5-氟脲嘧啶组对胰腺癌抑制作用强于各单用组，抑瘤率83.2%，联合组胰腺癌微血管密度(MVD)最低。Magnon等[8]将血管能抑素与传统放疗联合，通过克服缺氧导致缺氧诱导因子的激活促进肿瘤新生血管生成途径，改变了缺氧诱导肿瘤对放疗的抵抗，使其转变为缺氧诱导肿瘤细胞的凋亡，增强肿瘤细胞对放疗的敏感性，取得更好的治疗效果。
2 中药对肿瘤血管生成的影响
中医认为，肿瘤病机以“毒、瘀、积”为主，“毒”既包含了各种致癌因素，也包含了癌本身;“瘀”为气血不畅所致;“积”为有形之肿瘤或癌。所以，中医治疗肿瘤以解毒散结祛瘀为主。现代医学研究表明，肿瘤患者血液流变学变化特征呈高粘滞状态，即“浓、粘、凝、聚”的改变。近年来，从天然植物或中药中寻找新型抗肿瘤血管生成药物，是肿瘤研究的热点和突破口。一些中草药提取物及复方制剂显示出较强的肿瘤新生血管抑制作用。
2.1 有效成分
2.1.1 人参皂苷Rg3 人参皂苷Rg3是我国研制的一类抗癌新药——参一胶囊的有效成分，存在于人参中的四环三萜皂苷，可通过抑制肿瘤新生血管的形成来抑制多种肿瘤生长。有文献报道，人参皂苷Rg3可通过降低肿瘤组织的MVD和血管内皮生长因子(VEGF)的表达，来实现对人乳腺癌移植瘤生成抑制[9]。陈氏等[10]则通过研究人参皂苷Rg3对人肺腺癌A549细胞内源性分泌VEGF的影响，发现其可使A549细胞凋亡，并通过抑制肿瘤细胞内源性分泌的VEGF来抑制肿瘤血管生成。
2.1.2 姜黄素类化合物 姜黄素是从姜黄属植物姜黄、郁金、莪术等的根或茎中提取的一种有效成分，具有明确的肿瘤防治作用[11]。实验表明，姜黄素可通过抑制VEGF的表达、降低MMP-9的活性、促进血管生成抑制因子TSP的表达等多种途径抑制肿瘤血管生成，有望成为一种新的血管生成抑制剂应用于临床[12-13]。孙氏等[14]报道，姜黄素可通过抑制肝癌细胞BEL-7402中的VEGF蛋白和mRAN的表达，来抗肝癌血管形成、抑制肝癌细胞的生长和转移。
2.1.3 黄酮类化合物 黄酮类化合物广泛存在于自然植物中，有多种生物学活性。如槲皮素及其衍生物是植物界分布最广泛的黄酮类化合物，能通过下调VEGF表达抑制实验性乳腺癌的血管生成[15];染料木黄酮具有抗癌和防癌作用，对多种血管生长因子(如VEGF、碱性成纤维细胞生长因子、肿瘤坏死因子α等)有明显的抑制作用[16];半枝莲所含的半枝莲素是目前临床治疗肿瘤中应用十分广泛的一种黄酮类化合物，李氏等[17]报道，半枝莲联合应用反应停可通过降低肿瘤组织的MVD的表达，来抑制小鼠肝癌h32移植瘤的生长。
2.1.4 酚类化合物 ①茶多酚是茶叶(特别是绿茶)中的主要成分，动物实验表明，茶多酚联合重组人血管内皮抑制素对人肺腺癌A549有抑制作用[18]，其作用机制可能是抑制肿瘤微血管的生成。②白藜芦醇是从毛叶藜芦中分离出来的一种多酚化合物，具有抗肿瘤、抗炎、抗菌等生物学作用。研究显示，白藜芦醇通过下调VEGF表达、抑制肿瘤内微血管生成和促进肿瘤细胞凋亡抑制小鼠Lewis肺癌的生长[19]。
2.1.5 去甲斑蝥素 去甲斑蝥素(NCTD)是斑蝥素的衍生物。范氏等[20]在探讨NCTD对胆囊癌肿瘤血管生成的抑制作用实验中，发现NCTD有效抑制和破坏胆囊癌肿瘤血管生成，其机制可能与NCTD诱导血管内皮细胞凋亡，下调VEGF、血管生成素-2和上调血管抑制因子凝血酶敏感蛋白、MMP-2组织抑制因子表达有关。
2.1.6 其他 近年来，一些具有开发前景的新型天然抗癌药在抑制肿瘤血管生成方面显示出了良好的治疗效果。如康莱特注射液系从中药薏苡仁中提取的抗癌活性物质，可抑制Lewis肺癌小鼠VEGF-C蛋白及mRNA的阳性表达，减少肿瘤血管形成[21]。
2.2 复方中药
2.2.1 参麦注射液 该药由红参和麦冬组成，有益气固脱、养阴生津之效。研究表明，参麦注射液可通过减少胃癌中核增殖抗原(PCNA)和bFGF基因的表达，抑制肿瘤组织中的MVD，进而抑制肿瘤的生长[22]。钱氏等[23]研究发现，当小剂量参麦注射液(40 μL/mL)与化疗药物羟基喜树碱联用时，具有体外抑制血管增殖和迁移体内抑制血管生成的协同作用。
2.2.2 肺岩宁 该药由黄芪、白术等组成，具有益气养精、解毒抗癌功效。研究显示，肺岩宁可通过减少VEGF分泌，抑制血管生成，而抑制肺癌生长和转移[24]。
2.2.3 肺一丸 本方重用解毒祛瘀之姜黄、蜂房，配合白花蛇舌草、大黄和儿茶等组成，具有解毒祛瘀、消积抗癌之功效。田氏等[25]在动物实验中发现，该药通过调控荷瘤小鼠肿瘤VEGF的表达，抑制肿瘤血管的生成，起到抑制肿瘤生长和抗转移作用。
3 讨论
近年来，应用血管能抑素治疗肿瘤在实验中取得良好效果，由于中药制剂的作用机制和靶点与血管能抑素有相同之处，两者联合可能会产生一定的协同作用，达到1+1&>2的疗效。因此，从血管生成角度来探讨血管能抑素及中药抗肿瘤、抗转移作用，研究新型血管生成抑制因子，开发新型抑癌中药，可在防治肿瘤方面开辟新的思路和途径。
但目前仍有许多问题亟待解决：①血管能抑素及中药制剂在抑制血管生成和肿瘤生长的精确作用机制需进一步研究;②中药对肿瘤新生血管的影响主要局限于对具有抗癌活性的中药提取物的研究，对药物配伍及复方研究不多;③对实验性动物肿瘤模型的疗效与自发性人类肿瘤是否能达到一致尚需进一步研究;④抗血管生成治疗肿瘤目前未能达到人们预期的结果，可能与肿瘤除存在经典内皮细胞依赖性血管生成途径以外，还能通过血管生成拟态及马赛克血管生成来获得血液供应有一定关系。总之，今后对血管能抑素与中药联合运用的主要研究趋向应集中在进一步深入了解其作用机制，设计更加合理的联合治疗方案，为未来肿瘤的治疗提供更为广阔的应用前景。
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