作者：张天嵩，李秀娟，张素，杨克敏，王利
【关键词】 咳嗽变异性哮喘；中医疗法；随机对照试验；系统评价
咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma)又称隐匿型哮喘或咳嗽型哮喘，是指以慢性咳嗽为主要或唯一临床表现的一种特殊类型哮喘，支气管扩张剂治疗有效，但停药后易复发。如不积极治疗，约有10%～50%的患者可变为典型的哮喘[1-2]。近年来不少学者尝试运用中医药治疗本病，并有较多的临床试验报道，适时地对这些随机对照试验的研究质量和疗效进行系统评价，以获得中医药治疗本病的证据，指导以后的临床研究。
1 资料与方法
1.1 纳入及排除标准
①以咳嗽变异性哮喘患者为研究对象的随机对照试验；研究对象年龄＞12岁的研究纳入，以小儿为研究对象的研究排除。②治疗组干预措施为各种单纯中药制剂、对照组为西药或其他中药制剂的研究纳入，治疗组干预措施为西医结合">中西医结合者排除。③提供了治疗组和对照组疗效结果为治愈(临床控制)、显效、有效(好转)、无效等数字化资料(等级)的研究纳入，无明确数字化资料者排除。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed(1972.01－2008.06)、Medline(1950－2007)、Cochrane图书馆(2008年第3期)、中国生物医学文献数据库(CBMDISC，1978.01－2008.06)、万方数据全文数据库(医药期刊1998－2007年，学位论文1998－2006年，会议论文1998－2006年)；手工检索《中医杂志》、《中国中西医结合杂志》、《上海中医药杂志》、《新中医》等期刊(2008年第1－6期)。
文献检索以关键词和主题词为检索途径，中文检索词为：咳嗽变异性哮喘、咳嗽变异型哮喘、哮喘性咳嗽、中医药疗法、中医疗法、中药疗法，为了避免丢失相关试验，我们未以“随机对照试验”为限定词；英文检索词为：cough variant asthma(CVA)、cough type asthma、pharmacotherapy、traditional Chinese medicine (TCM)、traditional Chinese herbal、alternative medicine、randomized controlled trial(RCT)。文献检索途径无语种限制。
1.3 资料提取和质量评价
由2名评价员对符合纳入标准的试验独立进行提取数据，并按自行设计的表格输入数据库，完成后交叉核对，不一致处通过讨论协商解决。提取的资料主要包括作者、发表年限、纳入病例数、治疗组和对照组干预措施的种类及治疗结果、疗程及研究方法学要素等。采用Jadad质量计分法评价[3]，总分为1～5分，1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。
1.4 统计学方法
评价指标为未达到治愈(临床控制)或显效，汇总分析各个研究结果的比数比(odds ratio，OR)及95%可信区间。汇总分析前，先用Q统计量和I2统计量评价各研究间是否存在异质性[4]，如果Q统计量P＞0.05或I2＜50%，表明研究间无异质性，选择固定效应模型，反之则选择随机效应模型。采用漏斗图法和Egger线性回归法识别有无潜在的发表偏倚[5-6]。以上统计分析均采用Stata10.0软件完成。
2 结果
2.1 研究描述及质量评估
最初共检索出文献202篇，均为中文文献。通过阅读标题及摘要，排除综述、经验总结、理论探讨、标题带有“小儿”或“中西医结合”、重复发表者，二次筛选得到文献96篇；仔细阅读二次筛选文献的全文，排除未设对照组、设对照组而无随机分组、治疗组采用中西医结合方法、干预对象为小儿或混有小儿的文献共59篇，最终有37篇RCT文献[7-43]符合纳入标准，共3 735例患者。
纳入文献中，有2篇是高质量研究[28，43]，其余均为低质量研究[7-27，28-42]。所有文献在正文或摘要中提到随机分配，但只有2篇文献具体说明随机分配方法[28，43]；有3篇文献提及盲法[16，28，43]，其中仅1篇[43]说明实施盲法的具体方法；有2篇文献提及失访例数[28，43]，但未详细说明患者退出的原因；无1篇提及随机方案的隐藏；对效果评价，无1篇进行意向性治疗分析；无1篇文献报告样本量的估算；3篇文献提及治疗组的不良事件[16，19，23]，2篇文献提及“不良反应轻微”[18，27]，3篇文献提及“无不良反应”[14，17，43]，其余文献未提及不良事件。纳入研究的特征及质量评估见表1。表1 纳入研究的特征及质量评估（略）
2.2 汇总分析结果
因为Q统计量＝38.76，其相应P＝0.346；且I2＝7.1%，表明研究间无异质性，所以采用固定效应模型汇总OR，总的OR＝0.32，95%可信区间为(0.28，0.37)，P＝0.000，表明差异具有统计学意义，说明治疗组疗效优于对照组。汇总结果如图1。
2.3 发表偏倚检验结果
通过对漏斗图(见图2)的观察未发现有明显的不对称， Egger线性回归法统计学检验P＝0.408，也提示漏斗图无明显的不对称，表明本研究无明显的发表偏倚。
2.4 敏感性分析
纳入文献中有3个较大样本研究[34，41，43]，为了考查它们对汇总分析的影响，我们进行了敏感性分析，去掉了3个较大样本的研究，重新进行汇总分析，结果发现，Q统计量＝27.92，其相应P＝0.718；且I2＝0%，总的OR＝0.34，95%可信区间为(0.29，0.40)，P＝0.000，表明本研究的结论可靠。
3 讨论
系统评价是一种临床研究方法，是根据某一具体的临床问题，采用系统、明确的方法收集、选择和评估相关的临床原始研究，筛选出合格的研究报道，并从中提取和分析数据，得出科学的综合结论，为临床疾病的诊治提供证据[44]。Meta分析是系统评价中常用的定量合成分析方法，它将既往多个独立研究、针对同一临床问题、可以合成的临床研究结果进行定量分析，得出一个定性又定量的结论，结论论证强度远优于传统文献综述，对指导后续研究具有积极意义[45]。
由于纳入研究提供的治疗结局为治愈(临床控制)、显效、有效(好转)、无效等级资料，因此，根据具有相当影响力的Cochrane手册的意见，选取适当的切割点，将数据合并为二分类数据。为了避免扩大中药治疗组的疗效，我们将“治愈(临床控制)＋显效”定义为“有效”，而将“有效(好转)＋无效”定义为“无效”，即使如此，汇总分析结果仍提示中药治疗组疗效明显优于对照组，并经过敏感性分析，该结论可靠。但鉴于纳入研究大多数方法学质量低下，即使高质量研究[28，43]的对照组设置也不十分恰当，所以，目前我们尚不能就治疗咳嗽变异性哮喘推荐某种中医药疗法，还需要进一步高质量的临床研究。对于未来的研究，我们建议需要注意以下几点：①随机化。应详述随机分配序列的方法，包括控制细节如区组、分层等；注意随机方案的隐藏、随机化的实施等。②盲法。由于中药特别是汤剂的安慰剂或模拟剂等的制备较为困难，盲法实施较为困难，但对于胶囊制剂等仍尽可能使用盲法。如使用盲法，应注意设盲方法及评价盲法是否成功。③对照。应选择肯定无效(如安慰剂)或肯定有效的治疗方法作为对照。④样本量估计。应根据研究目的，试验前进行样本量估算，以便下结论时有一定的把握度和避免不必要的人力资源和经费的浪费。⑤采用病证结合的方法，即观察某种干预方法针对咳嗽变异性哮喘某证的治疗作用。⑥规范监测和报告中药不良反应。
参考文献
[1] Matsumoto H， Niimi A， Tskemura M， et al. Prognosis of cough variant asthma：A retrospective analysis[J]. Journal of Asthma， 2006，43：131－135.
[2] 尹玉锑，张天嵩.咳嗽变异型哮喘[J].医学综述，1998，4(10)：543－545.
[3] Jadad AR， Moore A， Carroll D， et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：Is blinding necessary[J]. Control Clin Trials，1996，17(1)：1－12.
[4] 张天嵩，钟文昭，张 素，等.Stata在Meta分析时异质性检验中的应用[J].循证医学，2008，8(4)：231－234.
[5] Vickers A， Goyal N， harland R， et a1. Do certain countries produce only positive results· A systematic review of controlled trials[J]. Control Clin Trials，1998，19：159－166.
[6] Egger M， Davey Smith G， Schneider M， et al. Bias in meta-analysis detected by a simple， graphical test[J]. BMJ，1997，315：629－634.
[7] 王忠爱，高 燕，刘荣奎，等.三三九咳汤治疗咳嗽变异性哮喘临床观察[J].山东中医杂志，2002，21(8)：469－470.
[8] 潘红斌.清燥救肺汤加减治疗咳嗽变异性哮喘40例[J].浙江中医杂志， 2003，38(4)：145.
[9] 沈莉萍.小青龙汤加味治疗咳嗽变异性哮喘42例观察——附西药治疗42例对照[J].浙江中医杂志，2003，38(10)：428.
[10] 李 青.通鼻宣肺法治疗咳嗽变异性哮喘42例临床观察[J].江苏中医药，2004，25(1)：20.
[11] 张书明.风咳汤治疗咳嗽变异性哮喘66例疗效观察[J].实用中医内科杂志，2004，18(5)：426－427.
[12] 罗社文，立 武，陕海丽.疏风宣肺法对咳嗽变异性哮喘患者气道高反应的影响[J].中国医药学报，2004，19(4)：288－289.
[13] 王翠真.定喘汤配合穴位注射治疗咳嗽变异性哮喘56例[J].四川中医，2005，23(6)：53.
[14] 王学东.通腑活血法治疗咳嗽变异性哮喘48例临床观察[J].江苏中医药，2005，26(6)：21－22.
[15] 周庆伟.抗敏止嗽颗粒治疗咳嗽变异性哮喘89例[J].中医研究，2005， 18(10)：38－39.
[16] 王泽玉，宫晓燕.疏风平咳胶囊治疗咳嗽变异性哮喘临床观察[J].深圳中西医结合杂志，2005，15(2)：104－105.
[17] 卜煜锋，钟 华.加味止嗽散治疗成人咳嗽变异性哮喘疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2005，14(2)：172.
[18] 李 红.虫类药为主治疗咳嗽变异性哮喘42例[J].江苏中医药，2005， 26(11)：19.
[19] 崔桐华.麻杏子龙汤加减治疗咳嗽变异性哮喘临床观察[J].中医药学刊，2005，23(8)：1540－1541.
[20] 李玉盛，陈红涛，曲秀娟.宣肺止咳汤治疗咳嗽变异性哮喘46例[J].实用中医内科杂志，2005，19(1)：51.
[21] 李学明.止咳脱敏汤治疗咳嗽变异性哮喘62例疗效观察[J].四川中医，2006，24(10)：59.
[22] 孙增涛，李小娟，廉 富，等.宣肺咳喘方治疗咳嗽变异性哮喘的临床研究[J].天津中医药，2006，23(2)：118－120.
[23] 赵建红，贾金铭.归苏合剂治疗咳嗽变异性哮喘30例[J].陕西中医， 2006，27(8)：910－911.
[24] 冯高华.自拟疏风宣肺止咳汤治疗咳嗽变异性哮喘30例疗效观察[J].甘肃中医，2006，19(12)：12－13.
[25] 李爱科，单大玲，杨道文.解痉平喘法治疗咳嗽变异性哮喘临床疗效观察[J].中国中西医结合急救杂志，2006，13(2)：128.
[26] 苗 青，王书臣，张燕萍，等.广济止咳方治疗咳嗽变异性哮喘30例疗效观察[J].新中医，2006，38(2)：25－27.
[27] 张 颖，刘雪晴，伍彩霞，等.止咳抗敏汤治疗咳嗽变异型哮喘45例[J].上海中医药杂志，2006，40(6)：23－24.
[28] 张燕萍，赵 丹，林 琳，等.苏黄止咳胶囊治疗咳嗽变异型哮喘140例临床研究[J].中华中医药杂志，2007，22(11)：773－776.
[29] 祝冬灿.抑木清金法治疗咳嗽变异性哮喘86例[J].山东中医杂志， 2007，26(6)：389－390.
[30] 袁安冬，李红涛.过敏煎合二陈汤治疗咳嗽变异型哮喘和对血清IgE值的影响[J].光明中医，2007，22(7)：53－54.
[31] 彭 暾，周 荣.抗变止嗽汤治疗咳嗽变异型哮喘57例[J].四川中医， 2007，25(7)：67－68.
[32] 吕 英，张慧琪.止咳平嗽汤治疗咳嗽变异性42例临床观察[J].天津中医药大学学报，2007，26(3)：136.
[33] 郝月琴，张明泳，郝万明.加味玄麦甘桔汤治疗咳嗽变异性哮喘的临床观察[J].中国实验方剂学杂志，2007，13(5)：57－58.
[34] 王光恩，武 鑫.活血解痉汤治疗成人咳嗽变异性哮喘临床观察[J].河北中医，2007，29(2)：118.
[35] 宫成军，徐艳玲.加味止嗽散治疗咳嗽变异性哮喘疗效观察[J].中华中医药学刊，2007，25(6)：1250－1251.
[36] 张金华.柔肺止咳汤治疗咳嗽变异型哮喘36例总结[J].实用预防医学，2007，14(3)：875.
[37] 谢文英，常学辉，张良芝.爱罗咳喘宁汤治疗咳嗽变异性哮喘30例[J].中医研究，2007，20(5)：35－38.
[38] 杜文坚.桑白皮汤加减治疗咳嗽变异性哮喘30 例[J].陕西中医，2007， 28(7)：839－840.
[39] 杨清芬，姚 丹，黄绍梅.自拟荆防芥子汤治疗咳嗽变异性哮喘52例[J].现代医院，2007，7(10)：70－71.
[40] 魏丹蕾，李思宁.搜风通络法治疗咳嗽变异型哮喘的临床观察[J].湖北中医杂志，2007，29(3)：30－31.
[41] 陈 潮，余 蓉，叶秀琳，等.苓甘五味姜辛汤合二陈汤加减治疗咳嗽变异性哮喘125例[J].四川中医，2008，26(1)：58－59.
[42] 王冠华.自拟金止嗽汤治疗咳漱变异性哮喘30例疗效观察[J].四川中医，2008，26(1)：71－72.
[43] 张燕萍，苗 青，晁 燕，等.苏黄止咳颗粒治疗咳嗽变异性哮喘的随机对照多中心临床研究[J].中医杂志，2008，49(6)：504－506.
[44] 李 静，秦 莉，刘 鸣.系统评价的基本方法[J].中国循证医学杂志，2001， 1(1)：34－38.
[45] Vergara M， Vallve M， Gisbert JP， et al. Meta-analysis： Comparative efficacy of different proton-pump inhibitors in triple therapy for helicobacter pylori eradication[J]. Aliment Pharmacol Ther，2003，18(6)：647－654