关于冠心病病人血清VEGF与IL18变化及临床意义

【摘要】 目的 探讨冠心病（CHD）病人血清中血管内皮细胞生长因子(VEGF)和白细胞介素18(IL18)水平的变化及其临床意义。方法 将经临床确诊的CHD病人60例分为稳定型心绞痛(SAP)组、不稳定型心绞痛（UAP）组、急性心肌梗死（AMI）组、陈旧性心肌梗死（OMI）组，每组各15例，以20例健康查体者作为对照组。应用ELISA法分别检测其血清VEGF和IL18水平。结果 CHD病人血清VEGF与IL18水平显著高于对照组（t=9.094、6.638，P&<0.01）；SAP、UAP、AMI与OMI四组病人之间两两比较，差异有显著意义（F=65.01、30.17，q=3.11～18.11，P&<0.05、0.01）；SAP与OMI两组病人血清IL18水平比较，差异无显著意义（q=1.43，P&>0.05）。CHD病人血清VEGF与IL18水平具有相关性（r=0.53，P&<0.01）。结论 CHD病人血清VEGF与IL18水平显著升高且两者具有相关性，提示两者在冠心病的病程进展中可能存在一定的相互作用。
【关键词】 冠状动脉疾病 血清 内皮生长因子 白细胞介素18
［ABSTRACT］ObjectiveTo explore the changes and clinical significance of serum VEGF and IL18 in patients with coronary heart disease. MethodsSixty patients clinically diagnosed as having coronary heart disease (CHD) were evenly pided into four groups as stable angina pectoris (SAP)， unstable angina pectoris (UAP)， acute myocardial infarction (AMI) and old myocardial infarction (OMI). Twenty healthy subjects served as controls. Serum levels of VEGF and IL18 were measured by enzymelinked immunosorbent assay (ELISA) in all of them.ResultsThe serum VEGF and IL18 levels in the CHD patients were higher than those in the controls （t=9.094，6.638;P&<0.01）. There was significant difference in the serum levels of VEGF and IL18 among the four groups (F=65.01，30.17;q=3.11-18.11;P&<0.05，0.01），except IL18， which did not show significant difference between SAP and OMI （q=1.43，P&>0.05）. There was a correlation between the elevation of VEGF and IL18 （r=0.53，P&<0.01）. ConclusionThe serum VEGF and IL18 levels were elevated in patient with coronary heart disease. There was a correlation between VEGF and IL18 elevation in the process of the disease.
　　［KEY WORDS］coronary artery disease； serum； endothelial growth factor； interleukin18
　　血管内皮生长因子(VEGF)是1989年从培养的牛垂体滤泡星状细胞中分离出的一种多肽，它可促进新生血管的形成，因此在冠心病的病程进展中具有重要意义。近年研究结果显示，炎症与免疫反应在动脉粥样硬化的进展中起着显著作用，新近发现的白细胞介素18（IL18）是反映机体炎症状态的敏感标志物，由粥样硬化斑块中的单核巨噬细胞产生。IL18能够有力地激活T细胞和巨噬细胞，产生一系列细胞因子，如粒单核细胞集落刺激因子（GMCSF）、白细胞介素2（IL2）、肿瘤坏死因子α（TNFα）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等，促进炎症的发生发展。IL18水平升高是冠心病的独立危险因子之一［1］，且VEGF与IL18之间存在相互影响。本研究旨在通过检测20例健康人与60例不同类型冠心病（CHD）病人血清VEGF和IL18水平变化，探讨其与CHD之间的关系及临床意义。现将结果报告如下。
　　1 资料和方法
　　1.1 一般资料
　　冠心病病人60例，男40例，女20例，年龄37～81岁，平均（61.43±10.45）岁，均为2006年2～5月青岛大学医学院附属医院心内科与急诊内科初次入院的病人。诊断分型均符合WHO诊断标准，分为稳定型心绞痛（SAP）组、不稳定型心绞痛（UAP）组、急性心肌梗死（AMI）组以及陈旧性心肌梗死（OMI）组，每组各15例。所有病例均排除心肌病、肿瘤、感染、糖尿病、肝肾功能不全和自身免疫性疾病。对照组20例，均为2006年2～5月在青岛大学医学院附属医院健康体检者，男14例，女6例，年龄39～71岁，平均（58.85±8.86）岁，无心、肺、肝、胃和自身免疫性疾病病史。5组研究对象年龄、性别比较，差异均无统计学意义（P&>0.05）。
　　1.2 检测方法
　　所有入选病人均于入院第2天清晨空腹采静脉血4 mL，37 ℃水浴20 min后，3 000 r/min离心10 min分离血清，置于－20 ℃冰箱保存待测。血清VEGF和IL18采用ELISA法测定，ELISA检测试剂盒由美国DR公司提供。
　　1.3 统计学处理
　　所有资料均采用SPSS 11.5软件包进行分析，主要统计指标均进行正态性检验，正态分布的各统计指标以±s表示，均数之间比较采用方差分析及t检验，并采用线性相关分析。
　　2 结　　果
　　2.1 冠心病病人血清VEGF和IL18水平的变化
　　CHD病人血清VEGF与IL18水平显著高于对照组（t=9.094、6.638，P&<0.01），SAP、UAP、AMI与OMI四组病人之间两两比较，差异有显著性（F=65.01、30.17，q=3.11～18.11，P&<0.05、0.01），只有SAP与OMI两组病人血清IL18水平差异无显著意义（q=1.43，P&>0.05）。见表1。 表1 CHD病人及对照组血清VEGF与IL18水平比较（
　　2.2 VEGF与IL18之间的关系
　　将60例冠心病病人血清VEGF与IL18水平进行线性相关分析，结果表明VEGF与IL18水平呈正相关(r=0.53，P&<0.01)。
　　3 讨　　论
　　正常人血清中仅存在极低水平的VEGF，只有在病理情况下才显著升高，如炎症、肿瘤［2］等。刺激VEGF分泌的因素主要有缺血、低氧、牵拉、炎症细胞因子等，但其中最主要的是缺血低氧。CHD病人由于冠状动脉发生不同程度的狭窄，导致心肌缺血低氧，刺激VEGF分泌增加。作为迄今为止发现的惟一的血管内皮细胞特异性有丝分裂原，VEGF可以促进血管内皮细胞增殖和血管新生，促进多种血管活性物质合成等，其在冠心病的发生和发展过程中所起的作用已受到关注。
　　动脉粥样硬化是冠心病的重要病理变化，是一种炎症性疾病，IL18是一种有力的前炎症递质，主要由粥样斑块内的单核巨噬细胞产生，可以有力地激活Ｔ细胞和巨噬细胞，产生GMCSF、IL2，也可诱导T淋巴细胞和自然杀伤细胞生成γ干扰素（IFNγ）。IFNγ可抑制平滑肌细胞合成胶原，使斑块变得不稳定，易于破裂、出血，形成溃疡，而且IL18还可以促进心肌细胞释放黏附分子和一些炎症介递质如IL1β、IL8、TNFα、NO等，加重冠心病的炎症反应，导致病情进一步发展，影响缺血性心脏病的转归。IL18作为一种新发现的炎性因子在冠心病的病情进展中扮演着重要的角色。

　　HOJO等［3］对心肌梗死病人和对照者外周血单个核细胞（PBMC）进行培养，发现在心肌梗死病人PBMC培养液中，VEGF含量明显高于对照者（P&<0.01）。MALLAT等［4］实验研究结果表明，与稳定型心绞痛和病情控制组病人相比，不稳定型心绞痛和心肌梗死组病人血浆IL18水平显著升高（P&<0.01）。BLANKENBERG等［5］在心肌梗死的前瞻性流行病学研究中对10 600例年龄在50～59岁之间的健康的欧洲男性进行了5年的随访研究，其中335例冠心病病例与670例年龄相匹配的健康对照分析显示，病例组IL18水平明显高于对照组（P=0.005），提出IL18是预测冠心病事件的一个独立的因子，并且价值高于血脂和CRP、IL6、纤维蛋白原等炎性因子。
　　本研究结果显示，CHD病人VEGF和IL18水平比健康对照者明显增高，而在不同类型的CHD病人中，尤以AMI、UAP与OMI病人，其两种因子水平与正常对照组的差异非常显著，提示VEGF与IL18水平与CHD病情相关，可预测冠心病的病情和转归。
　　关于VEGF与IL18之间的关系，国外有学者研究表明，IL18可通过抑制VEGF的产生等途径阻抑缺血诱发的血管新生，进一步加重组织的缺血损伤［6］。有学者研究显示，IL18还可以作为抗血管性恢复因子，影响缺血时心肌血管的再生，从而导 致心力衰竭［7］，或许就是通过抑制VEGF而发挥此作用的。本文结果显示，VEGF与IL18之间具有相关性，这可能是因为IL18作为炎性因子，也可刺激VEGF的合成与分泌，同时VEGF作为冠心病发展变化的有利因素在病人体中的水平升高，可能也是机体一种代偿性保护作用。
　　鉴于这两种因子的特殊作用，有人提出运用VEGF基因疗法以及IL18拮抗疗法治疗冠心病。VEGF基因治疗可完成冠状动脉介入或冠状动脉旁路移植手术等方法不能达到的治疗效果，对不能耐受手术的病人，VEGF基因治疗具有很广阔的研究和应用前景。IL18拮抗疗法相对于手术方法来说，具有损伤性小、相对安全的特点，目前也处于研究之中。
　　VEGF和IL18在冠心病发病机制中都发挥了重要的作用，两者之间的相互作用也日益受到关注，有待于进一步研究探讨。临床可以通过检测冠心病病人血清中VEGF和IL18水平及早发现并控制冠心病病情的发展，同时运用VEGF基因疗法以及IL18拮抗疗法治疗冠心病，可能具有广阔的前景。当然，我们还需要做更多的前瞻性研究来观察两者对人类冠心病的临床效果。

参考文献

［1］STEFAN B， LAURENCE T， CHRISTOPH B， et al. Interleukin18 is a strong predictor of cardiovascular death in stable and unstable angina［J］. Circulation， 2002，106（1）：2430.

［2］耿蕾，崔竹梅，李玉军，等. HIFlα、VEGF及IGFⅠ蛋白在子宫内膜癌中的表达及其意义［J］. 齐鲁医学杂志， 2006，21（3）：207209.

［3］HOJO Y， IKEDA U， ZHU Y， et al. Expression of vascular endothelial growth factor in patients with acute myocardial infarction［J］. J Am Coll Cardiol， 2000，35（4）：968973.

［4］MALLAT Z， HENRY P， FRESSONNET R， et al. Increased plasma concentrations of interleukin18 in acute coronary syndromes［J］. Heart， 2002，88（5）：467469.

［5］BLANKENBERG S， LUC G， DUCIMETIERE P， et al. Interleukin18 and the risk of coronary heart disease in European men：the prospective epidemiological study of myocardial infarction （PRIME）［J］. Circulation， 2003，108（20）：24532459.

［6］MALLAT Z， SILVESTRE J S， LE RICOUSSEROUSSANNE S， et al. Interleukin18/interleukin18 binding protein signaling modulates ischemiainduced neovascularization in mice hindlimb ［J］. Circ Res， 2002，91（5）：441448.

［7］NAITO Y， TSUJINO T， FUJIOKA Y， et al. Increased circulating interleukin18 in patients with congestive heart failure［J］. Heart， 2002，88（3）：296297.