关于利血平、美托洛尔治疗危重型手足口病患儿的体会

　　肠道病毒71型病毒感染后容易出现神经系统并发症，少数中枢神经系统受累严重的患者，病情可于短时间内迅速进展，发生肺水肿、肺出血以及呼吸循环衰竭等，严重并发症，死亡率和致残率高。我们在2010年桂林手足口病流行时共收治重症、危重症患儿270余例[1]，按照指南治疗后绝大部分患者均得以痊愈，小部分手足口病合并神经源性肺水肿患儿在呼吸机通气治疗之后，肺部水泡音很快消失，X线胸片的大片状阴影消失，但患儿出现顽固性高热，体温达40℃，心率持续超过240～260次，救治无效死亡。如何提高危重症手足口病患者的抢救成功率？2010年3-7月，我院在诊治重症、危重症EV71感染患儿时，应用利血平、美托洛尔辅助治疗EV71感染重症患儿，现报告如下。
　　病例1：女，8个月，因发热3天、发现皮疹、四肢抖动1天，在基层医院查血WBC 18.1×109/L，ECG提示窦性心动过速（心率150次/分），胸片无异。当时按指南给予甘露醇、速尿、甲基强的松龙、西地兰、米力农等处理病情无好转，出现嗜睡、心率较前加快，复查胸片提示双肺肺水肿急救护车送我院。当时立即气管插管，随及见大量粉红色泡沫涌出。接呼吸机辅助通气。初始参数O2100%，PEEP14，R 30，潮气量95ml。约30分钟后肺部罗音消失，按照指南用药治疗，用甘露醇5ml/kg q3h，IVIG1g/kg，米力农饱和量0.5ug/kg/h，速尿1mg/kg，甲基强的松龙后血气指标得以改善，患儿SaO2基本稳定在98%，但患儿高热，T40℃，心率持续24-260/分，BP 130-140/90以上，双侧瞳孔针头大小，血糖由17上升至23。双下肢下腹部皮肤发花，肢端发凉。ECG提示窦性心动过速。3条静脉管道同时给予生理盐水/3%氯化钠扩容，硝普钠扩血管，胰岛素 0.1 u/kg.kg ，患儿病情仍无好转。考虑该病肺水肿的机理是脑干脑炎致交感神经过度兴奋致儿茶酚胺大量释放所致；认为危重型手足口病患儿在呼吸机辅助通气、肺水肿得到控制后，出现持续性心率增快（&>220）、中枢性高热往往预后不佳，大多死亡，且目前对这组临床表现无特殊治疗方法。我们设想从对抗儿茶酚胺入手来进行处理，尝试使用选择性β1受体阻断剂美托洛尔1mgIV， 利血平0.07mg/kg。静脉注射美托洛尔后约10分钟，心率开始逐渐下降，约40分钟后渐降致162次/分，血压100/70。病人先后用过美托洛尔4次。病人共上机10天，撤机后痊愈出院。该例病人经省疾控中心查气管分泌物、肛拭子证实EV71病毒DNA阳性。现患儿已经18个月，随访无明显后遗症。
　　病例2：患儿男，2岁，因发热手足、疱疹2天、手足抖动、精神差1天入院，当时体检：T 39 ℃，精神稍差，呼吸平稳，双肺听诊正常。胸片提示右肺有明显絮状阴影，初步诊断为“手足口病合并肺水肿”，考虑患儿一般情况尚好，病人家长也不同意上呼吸机治疗。故在密切做好上机准备的情况下按照指南给予米利农、甘露醇、甲基强地松龙、IVIG等治疗。加用利血平0.07mg/kg肌肉注射，Bid。并严密观察病情变化。2天后，患儿复查胸片正常。该例病人经省疾控中心查呼吸道分泌物及肛拭子证实EV71病毒DNA阳性。之后我们治疗过同样轻度肺水肿病例5例，均取得良好效果。
　　此后，我们在严格按照指南用药的前提下，对重症手足口病出现高血压者，均给予加用利血平治疗至血压正常；对重症手足口病患儿使用米力农后无好转，血压高，心率持续＞200次的病人给予严密观察下加用美托洛尔。自从使用了本疗法后，重症病人住院期间未再出现肺水肿，也未再出现过死亡病例（外院出现严重肺水肿再送我院者例外）。我们在桂林市的手足口病诊治座谈会上介绍了我们的经验，其他医院借鉴后也反映良好。

　　 讨论：肠道病毒71型（EV71）自1969年在美国加利福尼亚被首次分离以来，已在世界范围内引起十多次暴发流行。近10年来，EV71感染的发病率在亚太地区呈上升趋势，尤其是1997在马来西亚和1998年在中国台湾的流行，首次认识到EV71感染并发肺水肿和肺出血的会导致6个月-3岁患儿迅速死亡[2]。EV71导致肺水肿、肺出血的机制尚未完全明了。Chang[3]等推测脑干脑炎损伤迷走神经背侧核和孤束核，激活邻近的中枢交感神经通路，引起儿茶酚胺短时间内大量释放，即所谓“儿茶酚胺”风暴，通过细胞凋亡等机制导致脑干病变或中枢神经系统损伤后引起突发的颅内压增高，造成视丘下部和延髓孤束核功能紊乱，机体的应激反应导致交感神经兴奋，血中儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素等）含量显著增高，进而全身血管收缩、血液动力学急剧变化；动脉血压血压急剧增高，体循环大量血液进入肺循环。一方面肺毛细血管床有效滤过压急剧增高，大量体液潴留在肺组织间隙，从而形成肺水肿；另一方面血流冲击造成血管内皮细胞损伤，同时，体内血管活性物质（如组织胺和缓激肽等）大量释放，使血管通透性增加，大量血浆蛋白外渗导致急性肺水肿进一步加重，最终导致肺水肿和肺出血。Fu[4]等建立一个去甲肾上腺心脏中毒猫模型，与EV71脑干脑炎患儿所发生的心力衰竭比较，两者的心脏标本显示相似的病理发现，包括心肌出血、心肌细胞凋亡和凝固性肌溶解，但没有明显的炎症反应。据此认为去甲肾上腺素性心脏中毒可能在EV71脑干脑炎患儿心力衰竭的发病机制中起作用，脑干脑炎导致儿茶酚胺风暴的原因。我们在救治过程中发现机械通气患者必须维持较高的呼吸末正压(PEEP)值，（8cmh3O以上）才能阻止粉红色泡沫痰出现，提示肺血管压力之高，因此，在抢救过程中控制血压至关重要。
　　目前对手足口病合并肺水肿的确切发病机制目前尚不清楚，可能是因为脑干病变或神经系统损伤后导致交感神经兴奋，血中儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素等）含量显著升高，进而全身血管收缩、血液重新分布而致。目前的《手足口病诊疗指南》对重症手足口病血儿茶酚胺增多所致的血管收缩主要强调使用米利农，后者能够扩张血管，防止肺水肿的产生，但对血中增高的儿茶酚胺并无作用。　　
　　利血平是传统降压药，是萝芙木根中提取的生物碱。该药是典型儿茶酚胺耗竭剂，能与去甲肾上腺能神经末梢内囊泡膜结合，抑制膜胺泵Mg2＋-ATP酶系统的活性，妨碍囊泡膜对去甲肾上腺及其前体多巴胺的摄取。耗竭血、心、脑及神经节儿茶酚胺，减少肺水肿产生机会、降低体温。在降压的同时可以耗竭体内的儿茶酚胺，用于重症手足口病患儿，从机制上积极阻断神经源性肺水肿的产生。美托洛尔是B1受体阻断剂，选择性阻断β1受体，使儿茶酚胺不能与受体结合，减少肺水肿产生机会；同时抑制儿茶酚胺增高所致的持续心率增快、血压升高等症状。利血平和美托洛尔联合应用，有效地对抗了EV71病毒侵犯神经系统引起的儿茶酚胺分泌增多所致的交感神经兴奋表现，在本地手足口病流行期间，经我院及本市其他医院使用，取得了良好的效果。
　　尽管我们使用利血平、美托洛尔治疗重症、危重症手足口病患儿取得良好的效果，而且在本地区各家医院得到了同样的疗效评价。但毕竟是临床急救时采用的应急举措，系单纯的临床经验，没有经过严格的设计，未进行严格的随机对照研究，还需要进一步的临床研究来验证，也需要基础实验的支持。
参 考 文 献
[1]中华人民共和国卫生部《手足口病诊疗指南（2010年版）》
[2]Schmidt NJ，Lennette EH，Ho HH．An apparently new enterovir us isolated from patients with disease of the central nervous system [J] J Infect Dis，1974，129(3):304-309.
[3]Chang LY，Hsia SH， Huang YC，et al.ventricular dysfunction and treatment of fulminant enterovirus 71 infection.Clin Infect Dis，2002，35:1444-1445.
[4]Fu YC，Chi CS，Lin NN，etal.Comparison of hear failure in children with enterovirus 71 rhombencephalitis and cats with norepinephrine cardiotoxicity.Peddiatr Cardiol，2006，27:557-58.