世界各国药典对药物残留溶剂测定法的比较分析

【摘要】目的 比较世界各国药典对药物残留溶剂测定方法，为残留溶剂提供不同药典的测定思路。方法 对ChP2010、USP34、BP2011、EP7.0、JP15收载的残留溶剂种类、限度、色谱检测方法和系统适用性要求，对照品及供试品的配制要求作了详细介绍。结论 因为某一具体品种各生产企业引入的溶剂亦有不同而难于统一规定，国外药典通过混合对照品法对残留溶剂的测定控制较为严格，中国药典2010也逐步认识到残留溶剂测定的重要性。
【关键词】世界各国药典 残留溶剂 测定法
　　药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。根据国际化学品安全性纲要，美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的用药安全，控制产品质量，需要进行有机溶剂残留量的研究和控制。目前虽有陈立亚[1]和陈苏伟[2]等人发表了相关文章，但均未对各国药典中的残留溶剂测定法做系统的比较分析，本文通过对ChP2010、USP34、BP2011、EP7.0、JP15收载的残留溶剂种类、限度、色谱检测方法和系统适用性，对照品及供试品的配制要求作详细介绍。为药物残留溶剂提供了不同药典测定的思路。
　　1 各国药典收载的残留溶剂种类及限度
　　目前ChP2010、USP34、BP2005、EP5.0、JP15 等残留溶剂的种类和限度的规定均参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical Use， ICH）颁布的指导原则。ICH于1996年11月6日颁布了残留溶剂测定指导原则征求意见稿，并对外公布，以便获取公众对指导原则的建议。该指导原则于1997 年 7 月 17 日被ICH指导委员会采用，正式实施。
　　ICH 根据危害程度对残留溶剂进行了系统分类，“允许的日接触量”（permitted daily exposure ，PDE）的定义是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为mg/天。依据毒性的不同，将69种残留溶剂分成了四类。（见表1）
　　表 1 69种残留溶剂的分类
　　类别　　　　 毒性　　　　　　　　　　　　　　 PDE（mg/天）
　　第一类溶剂 人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物 0.1以下(1，1，1)三氯乙烷除外（15.0）
　　第二类溶剂 有非遗传致癌毒性或其他不可逆毒性、或其他严重的可逆毒性 0.5-50
　　第三类溶剂 对人体低毒 50 以上
　　第四类溶剂 尚无足够毒理学资料
　　PDE也一直是一个动态的修订过程，鉴于新的毒理学数据的获得，ICH 分别于2002年12月12日和10月28日修订了四氢呋喃（THF）和N-甲基吡咯烷酮（NMP）的PDE，将四氢呋喃（THF）由三类溶剂改为二类有机溶剂。ICH根据不同残留溶剂的的PDE值，制定了不同残留溶剂的限度。其中USP30版本之前对“残留溶剂”一直称为“有机挥发性杂质”（organic volatile impurities&<467&>，2008年7月1日美国药典统一改为了 “残留溶剂” （residual solvents &<467&>）。其中BP2011将环氧乙烷和二氧六环不再作为残留溶剂项下，而是另外作为一测定项单独列出。即各国药典收载的残留溶剂种类和限度是一致的，目前均遵守ICH 指导原则。
　　2 世界各国药典对残留溶剂色谱检测方法的比较
　　世界各国药典均首选气相色谱法测定有机残留溶剂，但是具体在测定方法、色谱条件、供试品和对照品的制备、系统适用性方面有差别，下面分别予以比较。
　　2.1 ChP2010 的相关规定（表2）[3]
　　表2 ChP2010中残留溶剂的测定方法
　　
　　注：对于含量测定，可以用内标法或者外标法来计算。
　　2.2 USP 34 的相关规定[4]
　　USP 34对残留溶剂检测分为第一、二类残留溶剂和第三类残留溶剂２种方法，其中第一、二类残留溶剂采用顶空进样技术（见表3）、可以分为水溶性和水不溶性物质２种检测方法。这2种检测方法的色谱条件基本相似，主要是标准溶液和对照品溶液的配置方法不一样，对于具体的配置方法我们可以查阅USP34，对于第一类、第二类有机溶剂分别采用下列检测步骤：步骤Ａ：鉴别和限度检查；步骤Ｂ：确证；步骤Ｃ：定量分析。如果已知药品中有机溶剂的确切种类，只要采用步骤Ｃ就可以了。详细过程可以参见USP34 中的residual solvents &<467&>。对于第三类溶剂用干燥失重法即可。 　　 表3　USP34中第一、第二类残留溶剂检测的具体方法
　　
　　2.3 BP2011[5]、EP7.0 [6]中的相关规定
　　BP2011、EP5.0 对残留溶剂的测定法相同，BP将供试品分成了三类：
　　一、水溶性的，二、水不溶性的，三、N，N-二甲基乙酰胺和DMF，均采用顶空进样，顶空具体条件见BP 2011附录Ⅷ L 。注：其中具体色谱选择过程详见BP2011流程图，其中系统A主要是定性分析，系统B是定量分析。
　　
　　2.4JP15[7]中的相关规定
　　JP15对残留溶剂采用气相色谱检测，用顶空进样毛细管气相色谱柱。
　　3 世界各国药典在单个品种检测思路方面的差异
　　因为某一具体品种各生产企业引入的溶剂亦有不同而难于统一规定，残留溶剂检查应统一在凡例中进行要求，即凡在原料和制剂生产中引入有机溶剂而需要去除者，均应符合《中国药典》2010年版附录（Ⅷ P）项下有关的各项规定。但在凡例中要求USP34个论中对大多数的原辅料要求进行残留溶剂的测定，均要求其“溶剂残留”符合规定。USP34和BP2011 (EP7.0) 在有机残留溶剂的检查项下，使用一、二、三类有机溶剂的混合对照品，可以科学的测出样品中的未知有机溶剂。而ChP2010 采用在SPB-1柱（30m×0.32mm×1.0&µm）和HP-FFAP(25m×0.32mm×0.52&µm)相对于丁酮的保留时间进行溶剂种类的确证。ChP2010、BP2011(EP7.0)均声明甲酰胺、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷等一般不宜用顶空进样方式测定。
参 考 文 献
[1] 陈立亚， 于宝珠， 赵慧芳.ICH 指导原则与各国现行药典药品的残留溶剂分析方法概述[J].中国药事， 2005，19(9)：542～543
[2] 陈苏伟， 潘勇琴， 蔡纪青.中、美、英三国药典中有机溶剂残留量测定法的比较[J].海峡药学，2006，18 （5）：83～84　
[3] 中国药典[S]. 2010年版.二部.附录：ⅧP
[4] USP[S].34-NF29
[5] BP[S].2011：Appendix VIII L
[6] EP[S].7.0
[7] JP[S].15