关于rhBNP在急性失代偿性心衰患者应用

【摘要】重组人脑利钠肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP），通过扩张静脉和动脉，有效降低心脏前、后负荷，同时有排钠利尿作用，抑制RAAS和交感神经系统活性，阻滞急性心衰演变中的恶性循环，有效改善CHF患者的血流动力学障碍，延缓心肌重构。rhBNP无正性肌力和正性变时作用，不增加心肌耗氧，不导致心律失常。通过检索公开发表的rhBNP在急性失代偿性心衰（acute decompensated heart failure，ADHF）患者的临床研究，综述其临床研究进展，结果提示rhBNP对于降低ADHF患者心脏充盈压并改善患者临床症状是安全有效的，并能有效增加心衰患者的尿量，同时对左室内径及左心室收缩功能具有较好的改善作用，对于急性心肌梗死（AMI）合并顽固性心衰患者改善心室重构。rhBNP治疗ADHF患者的近期效果明显，有利于减少住院期间死亡率和缩短住院时间. 对于伴有心室充盈压升高的ADHF患者标准治疗无效时可考虑使用rhBNP。
　　急性失代偿性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）是一种复杂的临床症候群，是大多数心脏疾病发展的终末阶段，其发病率和死亡率均较高。ADHF已经成为发达国家一项主要的公共卫生负担，全世界每年有数百万心力衰竭患者住院，美国和欧洲每年超过一百万心衰患者住院，心力衰竭已经成为65岁以上老年患者住院的最常见病因[1，2]。ADHF患者预后不佳，住院期间死亡率4%-7%，在高危患者达到22%，30天死亡率及再住院率分别为10%-20%和20%[3]。
　　ADHF的病理生理机制复杂，以静脉充血的症状和体征不断进展伴低心输出量导致的终末器官功能下降为特征[4]，临床表现包括：全身容量超负荷、急性肺水肿、低心排综合征[5]。近年来，随着心衰发生机制的深入研究，神经体液因素在心衰发生中所起的作用已明确，心力衰竭发生是神经和体液因素共同作用下心肌重构的结果，脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）是其中研究较多的神经体液因子之一。心力衰竭的传统治疗是基于强心、利尿、扩血管等药物治疗，有时难以达到很好的疗效，同时可能出现代谢紊乱或电解质紊乱、肾功能不全、低血压、心律失常甚至死亡等不良反应[6]。
　　1 rhBNP的作用机制及临床适应症
　　BNP是1988年由日本学者Sudoh从猪的脑组织中分离出的一种内源性激素物质。BNP主要由心室分泌，当心衰发作时，由于心肌室壁张力增加，BNP代偿性分泌，对抗心衰后激活的体液和神经机制，对机体起到保护作用[7]。 重组人脑利钠肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP）是通过重组DNA技术合成、分子量3464Da，与心室肌产生的内源性BNP具有相同的、由32个氨基酸组成的序列，因此作用和内源性BNP相似[8]。2001年通过美国FDA批准用于治疗急性心力衰竭，成为12年来批准用于治疗心力衰竭的唯一新药[9]，2005年欧洲心脏病学会将其写入心力衰竭治疗指南（Ⅱa，B级）[10]。2005年10月在我国上市并应用于临床，取得了良好的疗效。rhBNP的国内制剂商品名为新活素（冻干重组人脑利钠肽），国外商品名为奈西立肽（nesiritide），其主要药理作用是扩张静脉和动脉，有效降低心脏前、后负荷，同时有排钠利尿作用，还可抑制RAAS和交感神经系统活性，阻滞急性心衰演变中的恶性循环，可以有效改善CHF患者的血流动力学障碍，延缓心肌重构[11]。rhBNP无正性肌力和正性变时作用，不增加心肌耗氧，不导致心律失常，为ADHF患者提供了一种有希望的治疗方法。
　　rhBNP的作用机制：①rhBNP通过与血管平滑肌和内皮细胞的鸟苷酸环化酶耦联的利钠肽受体结合，促进细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）的浓度升高和平滑肌舒张，cGMP作为第二信使扩张全身的动脉和静脉，降低肺毛细血管楔压（PCWP）和右房压，降低心脏负荷[12]。②rhBNP抑制醛固酮和血管紧张素的分泌，拮抗心肌细胞、心脏纤维原细胞和血管平滑肌细胞内的内皮素、去甲肾上腺素和醛固酮，通过扩张肾小球的入球小动脉和抑制近曲小管对钠的重吸收，提高肾小球滤过率，增强钠的排泄，产生明显的利尿作用，从而降低体循环阻力，减轻心室后负荷[13]。rhBNP可以拮抗垂体后叶素和交感神经的保钠、保水、升高血压的作用，从而降低循环容量，减低心室前负荷。③rhBNP可通过对中枢和外周交感神经的抑制作用，降低交感神经激素的活性，降低心肌耗氧，减少心律失常，改善心肌重构[14]。rhBNP导致的血流动力学效应包括：左、右心充盈压下降；全身血管阻力（SVR）下降；收缩压和肺毛细血管楔压下降（PCWP），并能通过减少血循环中肾素、血管紧张素、醛固酮、内皮素和去甲肾上腺素的含量而拮抗神经体液激活的效应[4]。
　　应用rhBNP的适应症主要为ADHF患者，即：NYHA 分级心功能IV级、静息或轻微活动出现呼吸困难、体液超负荷的临床表现（症状：端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难或水肿；体征：颈静脉怒张、肝颈回流征阳性、腹水、肝脏肿大、水肿或肺部罗音）[4]。禁忌症包括：收缩压低于90mmHg；严重的主动脉瓣狭窄；肥厚型心肌病；低心排伴低左室充盈压（PCWP≤18mmHg）[4]。一般给予静脉负荷2μg/kg（超过1min），随后以0.01μg/kg/min静脉输注，输注时间通常直到临床情况显著改善（6h至36h）或因副作用而停用。使用rhBNP时需监测的项目：血压（基线、负荷后、静点时每30min-1h测定）、临床状态、出现不良反应或症状加重、血电解质、肌酐水平、尿量及体重。应用rhBNP时可继续口服β阻滞剂、ACEI及地高辛，但血压达到正常低限时需停用，避免过度利尿，一旦开始使用rhBNP时通常要减少利尿剂用量。
　　2 目前研究结果
　　现有对照研究提示rhBNP对于降低ADHF患者心脏充盈压并改善患者临床症状是安全有效的，并能有效增加心衰患者的尿量，同时对左室内径及左心室收缩功能具有较好的改善作用，对于急性心肌梗死（AMI）合并顽固性心衰患者改善心室重构。rhBNP治疗ADHF患者的近期效果明显，有利于减少住院期间死亡率和缩短住院时间[4，12]。
　　VMAC研究（Vasodilation in the Management of Acute Congestive Heart Failure trial）是最大的多中心、随机、双盲研究，在评估标准治疗基础上，加用rhBNP对于短期血流动力学的作用和临床效应，在急性充血性心衰患者中对rhBNP+标准治疗和静脉用硝酸甘油+标准治疗进行比较，结果显示，rhBNP组患者左室充盈压指标得到更快的改善，PCWP在应用3h时显著下降（5.8mmHg比3.8mmHg，P=0.03），在6h、9h、12h及24h时亦较硝酸甘油组显著下降，作用持续24h（-8.2mmHg比-6.3mmHg，P&<0.05），在36-48h时PCWP的下降在二组间无显著差异。而硝酸甘油与安慰剂比较对于PCWP的改变无统计学差异。rhBNP和硝酸甘油在用药后3h和24h对于整体临床症状的改善程度相似。患者对于两种药物均耐受良好，但rhBNP组头痛和腹痛/导管疼痛的发生率更低，30天严重不良事件的发生率在二组间无显著差异，但需要注意的是这两种药物在费用上的显著差异[4，15]。
　　PRECEDENT研究（Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy With Dobutamine or Natrecor Therapy）前瞻性评估rhBNP和多巴酚丁胺对于ADHF患者心率和室性心律失常的影响，为多中心、随机、开放式对照研究，225例ADHF患者被随机分入rhBNP组（0.015或0.030μg/kg/min）或多巴酚丁胺组（≥5μg/kg/min），最短输注时间为24h。结果显示，多巴酚丁胺组24h室性心动过速的平均数量、每小时的室早次数及平均心率较rhBNP组显著升高。rhBNP与其它注射用血管活性药比较，不增加心律失常的风险，成为其潜在优势[16]。
　　PROACTION研究（Prospective Randomized Outcomes Study of Acutely Decompensated CHF Treated Initially as Outpatients with Nesiritide）评估对于心衰患者在标准治疗基础上早期加用rhBNP的疗效，为多中心、双盲、安慰剂对照的初步研究[17]。该研究入选237例ADHF患者，随机分入标准治疗+rhBNP组（2μg/kg静脉负荷后0.01μg/kg/min静点）或标准治疗+安慰剂组，在就诊3h内启动，持续至少12h。主要终点观察在标准治疗基础上加用rhBNP的安全性和临床效果。结果显示rhBNP组在住院时间上较安慰剂组呈现小的、统计学非显著性下降，出院后，rhBNP组再住院率较安慰剂组低（19%比24%，P=0.43）。30天时，rhBNP组7例死亡，安慰剂组1例死亡（P=0.066），180天全因死亡率rhBNP组和安慰剂组分别为20.6%和17.5%（P=0.479）。
　　3 不良反应
　　rhBNP最常见的不良反应为剂量相关的低血压。虽然rhBNP对于血流动力学的改善存在显著的剂量依赖性，但随之常常伴随无症状/有症状的低血压发生率增加，在较大剂量（0.06μg/kg/min）时，低血压和恶心的发生率较高，在较低剂量时通常耐受性良好[4]。最近的临床研究中采用较低的输注剂量（0.01μg/kg/min），仍能保持患者血流动力学和临床症状的改善，rhBNP组比标准治疗组（11%）低血压发生率高（分别为0.015μg/kg/min组23%， 0.03μg/kg/min组41%）[4]。VMAC研究中症状性低血压的发生率为4%[15]。 与硝酸甘油比较，rhBNP导致的低血压持续时间更长，可能与脑钠肽的半衰期较长有关[4]。生产厂家建议起始剂量不超过0.01μg/kg/min，随后以0.005μg/kg/min剂量增加，最大输注速度为0.03μg/kg/min[12]。
　　目前的荟萃分析结果提出，使用rhBNP可能存在肾功能恶化及增加短期死亡率的潜在风险，但针对这些问题，由于荟萃分析中的各研究无法对基线特征进行调整，而且这些研究的设计并不是以检测肾功能的改变为主要终点，因此无法得出结论。现有的几项独立研究不支持使用rhBNP会恶化肾功能，包括NAPA[18]、BNP-CARDS[9]、FUSION I及FUSION II[19，20]研究。目前正在进行的ASCEND-HF（Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Subjects with Decompensated Heart Failure）研究将回答这些问题，该研究是一项多中心、双盲研究，旨在评估rhBNP与标准治疗比较对于ADHF患者的应用价值，目前的临床研究尚不足以评估rhBNP的长期安全性和对死亡率的影响。
　　4 结论
　　rhBNP是ADHF潜在的治疗方法，在特定的临床情况下使用可能改善心力衰竭患者症状和血流动力学指标。rhBNP可能导致低血压，特别是在高危人群，因此应慎重地以低剂量起始，逐步上调或减少滴定剂量。虽然提出关于rhBNP对于死亡率和肾功能影响的质疑，但现有证据尚不能得出一致的结论，正在进行的ASCEND-HF研究有望在将来提供rhBNP对于死亡率和肾功能影响的证据，告诉我们如何优化使用该药。在此之前，临床医生对于伴有心室充盈压升高的ADHF患者标准治疗无效时可考虑使用rhBNP。另外，rhBNP可能是比其他常用的血管活性药如多巴酚丁胺、米力农更安全的选择，但需要注意的是该药物在费用上明显高于与其它心衰治疗药物。
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